突破性研究：科學家成功全合成伊博格鹼，開啟治療新篇章

這項重大發現為研究伊博格鹼及其相關化合物的治療特性開闢了新的可能性。伊博格鹼是一種從植物中提取的精神活性物質，因其抗成癮和抗憂鬱的特性而備受關注。然而，這種物質的來源有限，主要從非洲植物如伊博格灌木（Tabernanthe iboga）和小果沃坎加樹（Voacanga africana）中提取。此外，使用伊博格鹼可能導致心律不整，這不僅凸顯了其安全風險，也表明我們需要更深入地瞭解其分子結構如何驅動其生物效應。

在《自然化學》期刊上發表的一項研究中，加州大學戴維斯分校迷幻藥與神經治療研究所（IPN）的研究人員報告了從吡啶（一種相對便宜且廣泛可用的化學物質）成功全合成伊博格鹼及其類似物和相關化合物的成果。研究團隊的策略使得他們能夠合成四種天然存在的伊博格鹼相關生物鹼以及幾種非天然類似物。整體產率在僅六到七個步驟後達到6%至29%，這比以往合成類似化合物的效率顯著提高。

研究的主要作者、IPN所長兼加州大學戴維斯分校化學、生物化學和分子醫學教授大衛·E·奧爾森指出，伊博格鹼的複雜化學結構使其難以大量生產，而這種化學挑戰也限制了開發改良類似物的藥物化學努力。他表示：「進行全合成解決了這兩個問題。我們可以在不需要採集大量植物材料的情況下生產伊博格鹼，並且還能製造出多種具有有趣特性的類似物。」

儘管伊博格鹼存在心臟風險，但奧爾森指出，這種化合物作為治療物質使用障礙、創傷性腦損傷和其他病症的方法正逐漸受到歡迎。他說：「有些人希望找到更安全地使用伊博格鹼的方法，或許可以透過仔細的心臟監測和鎂補充來降低風險。但我們可能需要的是伊博格鹼2.0，一個更好的版本，既能產生這些深遠的抗成癮和抗憂鬱效果，又不會帶來心臟風險。」

奧爾森特別強調了研究中兩個值得關注的伊博格鹼類似物。第一個類似物是伊博格鹼的映象分子。在化學中，這種映象特性被稱為手性。就像你的左手和右手一樣，這類分子化合物無法相互疊合。奧爾森解釋道：「自然界只產生一種版本，如果伊博格鹼的治療效果來自於與另一種手性實體（如酶或受體）的相互作用，那麼我們預計只有天然版本會產生效果。但如果它是非特異性的，那麼兩種化合物都會產生效果。」當研究人員測試伊博格鹼及其映象分子對神經元的影響時，他們發現只有天然版本能促進神經元生長。奧爾森表示：「這讓我們首次證明，伊博格鹼的效果可能是因為它與特定受體結合的結果。我們還不清楚具體是哪種受體，但這種非天然化合物是探索這一生物學的良好工具。」

第二個值得關注的類似物是(-)-10-氟伊博格胺。在實驗中，這種化合物對神經元的結構和功能表現出卓越的影響，促進其生長和重新連線。此外，它還對血清素轉運體（調節突觸中血清素水平的蛋白質）展現出強大的作用。奧爾森指出：「血清素轉運體是許多抗憂鬱藥物的目標，也被認為與伊博格鹼的治療效果相關。」研究人員認為，這些發現表明(-)-10-氟伊博格胺應進一步研究作為治療物質使用障礙、憂鬱症和相關神經精神疾病的潛在藥物。

奧爾森表示，這項研究歷時十年，團隊探索了多種合成路線，每種路線的效果各不相同。他說：「許多伊博格生物鹼和伊博格鹼類似物並非由便宜且易得的原料製成。我們策略的不同之處在於，我們依賴於非常豐富且便宜的化學物質，並且可以在幾個步驟內組裝這些成分。總的來說，我們的目標是創造一個更高效的過程。」研究團隊希望他們的全合成策略能為研究人員提供一個有效獲取伊博格鹼類似物的路線圖，最終開發出更安全、更有效的藥物。

這項研究得到了美國國立衛生研究院（NIH）下屬的國立普通醫學科學研究所和國立藥物濫用研究所的支援，資助編號為R35GM14182和R01DA056365。研究還得到了卡米爾·德雷福斯教師學者獎的支援。