胰臟癌的致命韌性：揭開隱藏DNA環的秘密

胰臟癌之所以難以治療，可能與一種稱為「染色體外DNA」（ecDNA）的特殊遺傳物質有關。這些環狀的DNA片段攜帶瞭如MYC等致癌基因的額外複製，促使腫瘤細胞快速適應壓力並逃脫治療。科學家發現，這些DNA環讓腫瘤能夠動態變化，根據環境條件切換生存策略，使得某些癌細胞幾乎無法被阻止。

胰臟癌是致死率最高的癌症之一，五年存活率僅有13%。這種嚴峻的預後不僅源於晚期診斷，更與其驚人的適應能力和對治療的抵抗性有關。來自義大利維羅納大學、英國格拉斯哥大學以及Botton-Champalimaud胰臟癌中心的研究團隊，最近發現了這種適應性背後的關鍵因素：ecDNA。這種隱藏的遺傳驅動因子可能幫助腫瘤生存並進化。

研究團隊發現，某些胰臟癌細胞透過攜帶位於染色體外的環狀DNA片段，獲得了極大的生存優勢。這些被稱為ecDNA的遺傳環狀物在細胞核中自由漂浮，使腫瘤細胞能夠迅速提升基因表達、改變形狀，並在惡劣環境中存活下來。

「胰臟癌常被稱為『沉默的殺手』，因為它往往在晚期才被發現，」Botton-Champalimaud胰臟癌中心的轉化研究主任Peter Bailey解釋道。「我們知道，其致命性部分來自於腫瘤細胞在壓力下的『變形能力』，而我們的研究顯示，ecDNA在這其中扮演了重要角色。」

研究人員發現，ecDNA在胰臟腫瘤中出奇地常見，尤其是對於像MYC這樣的致癌基因。MYC驅動癌細胞的生長和代謝，而當MYC位於ecDNA上時，其複製數的變異性顯著增加。研究共同第一作者Elena Fiorini指出：「某些細胞攜帶了數十甚至數百個額外的MYC複製，這讓它們在某些條件下具有極大的生長優勢。」

「這實際上是一種『分散風險』的策略，」格拉斯哥大學的前博士生Daniel Schreyer補充道。「腫瘤中會出現一些攜帶極高MYC水平的細胞，這些細胞在某些條件下表現出色，而另一些細胞則攜帶較少的複製，可能在另一種環境中表現更好。」

這種靈活性凸顯了胰臟癌的腫瘤內異質性，即腫瘤中存在多種亞群，它們對治療的反應各不相同。針對某一亞群的治療往往對另一亞群無效，從而導致治療抵抗。

這項研究的一個關鍵優勢在於，實驗中使用的「類器官」——在實驗室中培養的3D胰臟腫瘤模型——直接來自早期胰臟癌患者。這些類器官保留了原始腫瘤的大部分遺傳特徵，使其成為研究癌症的理想平臺。與人工引入ecDNA的方法不同，這些實驗模型反映了真實腫瘤中的ecDNA變異。

「這種方法讓我們能夠深入瞭解腫瘤的動態性和混亂性，」Fiorini表示。「我們親眼看到，即使兩名患者的MYC都位於ecDNA上，這些環狀DNA的結構也可能大不相同，從而導致MYC表達的巨大差異。」

為了觀察ecDNA如何驅動適應，研究人員在移除關鍵生長訊號（如WNT因子）後，觀察了這些類器官的反應。研究共同第一作者Antonia Malinova解釋道：「我們發現，攜帶MYC ecDNA的類器官能夠轉變對WNT的依賴性。本質上，擁有高ecDNA水平的細胞變得更自給自足，不再需要外部訊號來生存。」

研究還揭示了高MYC水平與腫瘤細胞形狀和行為變化之間的明確關聯。當MYC ecDNA水平飆升時，細胞會轉變為更具侵略性的固體結構，失去其原本較為有序的腺體狀結構。

「令人驚訝的是，這些基於ecDNA的複製可以根據環境迅速出現或消失，」維羅納大學的共同通訊作者Vincenzo Corbo指出。「如果癌症處於壓力之下，例如缺乏關鍵生長因子，攜帶ecDNA的細胞可以提升MYC表達以生存。但如果壓力解除，它們可能會丟失一些額外的DNA環，以避免攜帶過多複製的負面影響。」

事實上，高水平的MYC表達可能引發DNA損傷，迫使癌細胞在ecDNA保留的成本與收益之間謹慎權衡。「這出乎意料，」Corbo表示。「這挑戰了『更多MYC對癌細胞總是更好』的假設——維持如此高的水平確實存在適應性成本。」

雖然在這項研究中，僅約15%的患者樣本中發現了ecDNA，但這部分患者可能特別具有侵略性或更容易產生治療抵抗。因此，檢測或破壞ecDNA可能為治療開闢新的視窗。

「我們可以設想一種策略，利用ecDNA引入的脆弱性，」Corbo指出。「或許可以將MYC推高到癌細胞無法承受DNA損傷的程度，或者阻斷維持這些DNA環的分子迴路，使細胞完全失去它們。」

然而，作者們提醒，這些想法仍處於早期階段。「ecDNA是一把雙刃劍——它幫助快速適應，但維持成本高昂，」Corbo表示。「挑戰在於如何將這種平衡傾向於患者。」

這項研究拓寬了我們對基因組可塑性的理解，挑戰了基因組始終固定的觀念。「我們知道腫瘤的環境可以驅動變化，但沒想到WNT訊號能如此直接地改寫DNA，」Bailey補充道。「我們原本以為會看到更多的表觀遺傳變化，因此看到這種程度的基因組重新工程確實令人驚訝。」

隨著胰臟癌病例預計在未來幾年增加，對ecDNA作用的深入理解可能為未來的治療策略提供指引，使腫瘤更容易被治療。

參考文獻：MYC ecDNA promotes intratumor heterogeneity and plasticity in PDAC, 2025年3月12日, Nature. DOI: 10.1038/s41586-025-08721-9