解開25年之謎：科學家揭開蛋白質異常摺疊之謎

一項最新研究揭示了蛋白質異常摺疊的可能機制，解開了長期以來困擾科學界的謎團：為何某些蛋白質會以意想不到的方式重新摺疊。蛋白質是長鏈分子，必須精確摺疊成三維結構，才能在細胞中正常運作。然而，這個過程有時會出錯，導致蛋白質異常摺疊，若未及時修正，可能引發疾病。

賓州州立大學的化學家團隊進行了一項新研究，探討了某些蛋白質為何會以異常方式重新摺疊的原因。研究人員發現，蛋白質片段會不當交織，形成阻礙正常摺疊的障礙。修正這種異常摺疊需要大量能量或大幅展開，這不僅減緩了摺疊過程，也可能解釋了1990年代首次觀察到的異常摺疊模式。

研究團隊領導者、賓州州立大學埃伯理理學院化學教授Ed O'Brien指出，異常摺疊的蛋白質可能導致功能失常並引發疾病。因此，理解摺疊過程中的機制，有助於研究人員預防或開發治療因異常摺疊引發的疾病。

這項研究於3月14日發表在《Science Advances》期刊上，探討了磷酸甘油酸激酶（PGK）的摺疊動力學。研究結合了電腦模擬與重新摺疊實驗，對蛋白質的摺疊過程進行了詳細分析。

研究第一作者、賓州州立大學埃伯理理學院化學助理研究教授Yang Jiang表示，大多數蛋白質的摺疊過程被視為「摺疊」或「未摺疊」兩種狀態。然而，某些蛋白質並不符合這種模式，研究團隊對此背後的機制深感興趣。

PGK的異常摺疊模式早在25年前就被實驗觀察到。與大多數蛋白質遵循的指數摺疊動力學不同，PGK分子以另一種模式達到完全摺疊狀態。這種新模式被描述為「拉伸指數重新摺疊動力學」，但其結構機制一直是個謎，直到現在才被揭開。

研究團隊假設，最近發現的一類異常摺疊可能是PGK偏離傳統兩態摺疊模型的原因。O'Brien解釋，「非共價套索糾纏」是一種新發現的異常摺疊型別，其中蛋白質的環狀結構會錯誤地纏繞另一段蛋白質。如果像PGK這樣的蛋白質更容易發生這種異常摺疊，就能解釋為何會出現拉伸指數重新摺疊動力學。

為驗證這一假設，研究團隊首先建立了一個電腦模型來模擬PGK的摺疊過程。他們的模擬重現了早期實驗中觀察到的拉伸指數動力學。接著，他們探索了摺疊過程中的中間階段，試圖找出能解釋拉伸重新摺疊的結構變化。

Jiang表示，他們發現了多個涉及糾纏的異常摺疊案例。在模擬中，移除這些異常摺疊事件後，蛋白質便以典型的兩態指數模式摺疊。為了確認模擬結果，研究團隊與約翰霍普金斯大學的實驗學家Stephen Fried及其團隊合作，在實驗中觀察了PGK重新摺疊時的結構變化。他們發現，模擬中預測的異常摺疊狀態與實驗中觀察到的結構訊號一致，且這些狀態具有長壽命，顯示它們是觀察到的拉伸指數摺疊動力學的關鍵組成部分。

Jiang進一步解釋，由於這種異常摺疊的特性，蛋白質會被卡住，必須回溯摺疊過程來修正錯誤，這不僅耗時，還需要大量能量。這項研究不僅擴充套件了我們對蛋白質摺疊機制的理解，也為開發治療因蛋白質異常摺疊引發的疾病提供了基礎。

這項研究由美國國家科學基金會和美國國家衛生研究院資助，並利用賓州州立大學計算與資料科學研究所的高效能運算叢集Roar Collab進行電腦模擬與資料分析。