X染色體之謎：媽媽的基因可能加速大腦老化

舊金山加州大學（UCSF）的研究人員發現，當腦細胞僅依賴從母親那裡遺傳來的X染色體，而非父親的X染色體時，它們老化的速度會更快。女性會從父母雙方各遺傳一條X染色體，然而，在每個細胞中，只有一條X染色體是活躍的，另一條則會隨機失活。這意味著有些細胞使用母系的X染色體，而另一些則依賴父系的X染色體。

舊金山加州大學的研究人員發現，在雌性小鼠中，僅依賴母系X染色體的腦細胞，與同時表達母系和父系X染色體的腦細胞相比，會出現記憶和認知能力加速衰退的現象。這項研究成果於1月22日發表在《自然》期刊上，此發現或許能解釋性別之間大腦老化的差異——因為男性僅遺傳一條母系X染色體——以及不同女性之間的差異。

該論文的資深作者、舊金山加州大學神經學教授、大衛·A·庫爾特老齡與神經退行性疾病講席教授迪娜·杜巴爾醫學博士、哲學博士表示，這些發現表明，有些女性可能只是純粹出於偶然，更多地表達了母親的X染色體，隨著年齡增長，她們可能會出現更多的認知障礙，或者患阿茲海默症等疾病的風險更高。最終，這也可能幫助我們找到減緩男女大腦老化的有效策略。

先前的研究已經暗示，大多數女性擁有兩條、大多數男性僅有一條的X染色體，對大腦健康至關重要。X染色體突變通常會導致智力障礙，而出生時只有一條X染色體的女性（被診斷為透納氏症候群）可能會有認知障礙。一些研究人員假設，X染色體或許能解釋性別在認知、語言記憶或腦部疾病風險方面的差異。

該研究的第一作者、舊金山加州大學博士後研究員薩米拉·阿卜杜拉伊 - 賽庫博士表示：「考慮到X染色體富含與大腦相關的基因，瞭解它在大腦老化中可能扮演的角色就顯得尤為重要。」

杜巴爾和阿卜杜拉伊 - 賽庫尤其感興趣的是，X染色體的來源——來自母親還是父親——對細胞是否重要。他們知道，當卵子和精子細胞形成時，染色體上的某些基因會被新增化學標記。這些標記會根據染色體是來自母親（卵子）還是父親（精子）而有所不同。這些標記會影響每條染色體在細胞中被使用時哪些基因會被啟用。

在這項新研究中，研究團隊培育出了只表達母系X染色體，或同時表達母系和父系X染色體的雌性小鼠。杜巴爾說：「X染色體的偏向在人類中很常見，肯定有一些女性體內母系X染色體的表達水平比其他人高很多或低很多，這只是出於偶然。但對於這種現象的潛在後果，相關研究卻很少。」

杜巴爾和阿卜杜拉伊 - 賽庫發現，只有活躍母系X染色體的雌性小鼠，隨著年齡增長，表現出較差的記憶和學習能力。在這些小鼠的大腦中，母系X染色體加速了海馬體（大腦中對學習和記憶至關重要的區域）的生物老化。杜巴爾解釋道：「我們的研究表明，這些小鼠的大腦比那些同時啟用了母親和父親X染色體的基因相同的姐妹小鼠的大腦老化得更快。」

透過對腦細胞進行詳細分析，研究團隊隨後能夠識別出某些在母系X染色體上完全沉默，但在父系X染色體上不會沉默的基因。當研究人員使用CRISPR基因編輯技術啟用雌性小鼠母系X染色體上沉默的基因時，這些小鼠在老年時變得更聰明瞭。

阿卜杜拉伊 - 賽庫說：「所有這些實驗共同表明，X染色體的親本來源對大腦健康有很大影響。」這項新研究並未旨在確切測試為什麼與父系X染色體相比，母系X染色體會加速大腦老化。然而，杜巴爾假設，母系染色體上沉默的基因可能在生命早期具有一定優勢。她說：「這種基因表達模式可能實際上對大腦發育非常有益，但在生命後期會有代價。」

杜巴爾希望繼續研究X染色體在大腦老化中的作用，以及它是否能解釋人們患腦部疾病或記憶喪失的風險。她說：「你從母親那裡遺傳的X染色體正在關閉基因，加速老化，並損害認知能力。我們能逆轉這種情況嗎？」

參考文獻：《母系X染色體影響雌性小鼠的認知和大腦老化》，作者薩米拉·阿卜杜拉伊 - 賽庫、什韋塔·古普塔、丹·王、弗朗西斯卡·馬裡諾、阿圖羅·J·莫雷諾、黃宇、迪帕克·斯里瓦斯塔瓦、芭芭拉·潘寧和迪娜·B·杜巴爾，2025年1月22日，《自然》期刊。DOI: 10.1038/s41586 - 024 - 08457 - y

資金來源：該研究的主要資金來自美國國家老齡研究所（RF1AG079176、RF1AG068325）、美國老齡研究聯盟、巴卡爾老齡研究學院和西蒙斯基金會（1018027、811225SPI）。

利益披露：迪娜·杜巴爾是格倫醫學基金會的董事，曾為Unity Biotechnology（與論文內容無關）和SV Health Investors（與論文內容無關）提供諮詢服務，並擔任《美國醫學協會神經病學期刊》的副主編。其他所有作者均宣告無利益衝突。