破解癌症秘密武器：四十載絲足謎團終解

細胞中的絲足（filopodia）不僅能幫助細胞移動，還會助長癌症擴散。如今，科學家們揭開了束蛋白（fascin）如何構建這些結構的秘密，為更好的癌症治療方法鋪平了道路。

人體內有些細胞終生固定在某一位置，而另一些細胞則可以自由移動。這些具有遷移能力的細胞依靠絲足——從細胞膜延伸到周圍環境的敏感指狀突起來『旅行』。在健康細胞中，絲足可能是救命的，比如免疫細胞迅速趕往感染部位時。然而，它們也可能造成危害，因為轉移性癌症細胞會利用它們侵入身體的新區域。

絲足由蛋白質構成的六角形束組成，這些束提供了結構和強度。四十多年來，科學家們一直難以理解這些複雜的束是如何組裝的。現在，洛克菲勒大學結構生物物理學與力學生物學實驗室的研究人員利用先進的成像技術解開了這個謎團的重要一環，揭示了底層蛋白質如何形成這些凝聚結構。

該研究成果發表在《自然結構與分子生物學》（Nature Structural & Molecular Biology）期刊上。實驗室的研究助理、論文第一作者龔銳表示，這一發現可能會改善一些正在研發的癌症治療方法。他說，瞭解絲足的結構以及它們所經歷的變化，可能有助於完善這些療法或啟發新的療法。

這一發現還會帶來哪些成果仍有待觀察。這項研究首次在原子水平上對如此複雜的高階蛋白質組裝進行成像——這是一項技術進步，其他科學家現在可以利用它來研究類似的複雜構型。實驗室主任格雷戈裡·M·阿盧申表示，在此之前，要詳細視覺化它們的內部結構幾乎是不可能的。他說：『展望未來，希望我們讓研究這些蛋白質網路變得更容易，在這些網路中，功能是在數千個分子的層面上產生的。』

阿盧申的實驗室專門研究細胞骨架——由包括肌動蛋白在內的蛋白質絲組成的網路，它構成了細胞的基礎結構。肌動蛋白有許多功能：它為細胞提供整體形狀；幫助細胞產生和感知周圍環境中的力；促進細胞間軸突連線的形成；並透過絲足實現細胞移動。

這些動態的蛋白質鏈會彎曲、伸展、相互交叉，甚至進行『拔河比賽』。但它們只有集體行動才能發揮作用。單獨一根肌動蛋白絲是無用的。阿盧申說：『它就像一根軟塌塌的麵條，不太強韌，什麼也做不了。肌動蛋白絲必須聚集形成高階組裝體，比如束，才能完成任何有用的工作。』

一種高階組裝體就是在絲足中發現的六角形束。一種名為束蛋白的蛋白質會結合並連線成對的肌動蛋白絲，將它們編織成束。然後，這些束被包裹在長的膜管中形成絲足，絲足必須足夠強韌才能伸出細胞之外，同時又要足夠柔韌才能探索周圍環境。阿盧申說：『它們在強度和靈活性之間找到了一個完美的平衡點。』

幾十年來，束蛋白如何完成這種組裝一直是個未解之謎。上世紀70年代，科學家們試圖用代表肌動蛋白絲的木釘和代表類似束蛋白橋的小木塊重新建立六角形束。但如果不扭曲這些模擬的束蛋白，就不可能形成一個束。

最近，冷凍電鏡和斷層成像等高成像技術首次捕捉到了這些束的影象，但只是模糊的一瞥。在目前的這項研究中，由龔銳和洛克菲勒大學前研究生馬修·雷諾茲共同領導的研究人員，顯著改進了他們在2022年開發的一種計算機影象分析方法，該方法包括對影象進行去噪處理。

結果是首次獲得了束蛋白連線肌動蛋白絲時的清晰三維影象。龔銳說：『我們看到了由數千個束蛋白分子和數百根肌動蛋白絲組成的真實束，並能夠繪製出它們的空間位置圖。我們看到了束蛋白的結構如何產生其作為肌動蛋白束縛劑的功能，並弄清楚了其肌動蛋白結合位點的詳細化學機制。』

最令人驚訝的發現之一是，束蛋白相當靈活。這種蛋白質有很多種方式來構建束。龔銳指出，束蛋白可能進化出了這種技能，因為它必須處理的構建材料不太理想。由於肌動蛋白絲就像扭曲的絲帶，它們不太適合構建像絲足中那樣堅固的六角形結構。

為了克服這個問題，束蛋白具有結構靈活性，這使得它能夠在多個位置插入肌動蛋白絲之間，並折疊成連線它們所需的形狀。阿盧申說：『束蛋白可以適應各種不完美之處。它就像一個分子鉸鏈，可以在開啟和關閉之間保持多種中間位置。它還可以旋轉位置以更好地契合。儘管它是一種看似簡單的小蛋白質，但它具有非常複雜的物理行為。』

束蛋白調節異常是轉移性癌症的臨床生物標誌物。在遷移細胞中，過量的束蛋白會導致絲足大量形成，從而加速癌症轉移。而原本靜止的細胞如果有過多的束蛋白，就會獲得一種異常且危險的移動能力。阿盧申說：『當這種過度表達發生在本應固定在某一位置的細胞中，比如上皮細胞，它們就會形成不應該有的絲足。然後它們可以從鄰近細胞中爬走，並在此過程中放棄它們正常的細胞功能。』

龔銳補充說，他們的發現可能有助於改進目前正在臨床試驗中的束蛋白抑制劑的設計和效果。這些抑制劑旨在透過阻止束蛋白結合肌動蛋白絲並將它們聚集在絲足中形成束來阻止癌症轉移。一旦被固定，癌症細胞就會停止擴散。

以前人們認為抑制劑是透過阻斷束蛋白的肌動蛋白結合位點來發揮作用的，但洛克菲勒大學的研究人員發現，事實上，它們是阻止束蛋白發生適應其結合位置所需的形狀變化——研究團隊希望這一新認識能夠轉化為臨床應用。阿盧申說：『我們已經能夠詳細闡述束的基本設計原則，這對於尋找幹擾它們構建的新方法可能是非常有用的資訊。』

參考文獻：Rui Gong, Matthew J. Reynolds, Keith R. Carney, Keith Hamilton, Tamara C. Bidone and Gregory M. Alushin, 『Fascin structural plasticity mediates flexible actin bundle construction』, 20 January 2025, Nature Structural & Molecular Biology. DOI: 10.1038/s41594-024-01477-2