生醫工程師打造即時偵測與對抗疾病的「智慧細胞」

賴斯大學（Rice University）的生醫工程師開創了一項創新成果，研發出一套用於設計人類細胞中自定義感知與反應迴路的突破性組裝套件。這項研究成果發表於《科學》（Science）期刊，標誌著合成生物學領域的重大進展，有望革新癌症和自體免疫疾病等複雜病症的治療方式。

賴斯大學系統、合成與物理生物學博士班研究生、該研究的第一作者楊曉宇（音譯，Xiaoyu Yang）表示：「想像一下，細胞內有由蛋白質構成的微小處理器，它們能夠『決定』如何對特定訊號做出反應，比如炎症、腫瘤生長標誌物或血糖水平。這項工作讓我們更接近於打造出能夠偵測疾病跡象，並立即釋出自定義治療方法的『智慧細胞』。」

這種人工細胞迴路設計的新方法依賴於磷酸化作用——這是細胞用於對環境做出反應的自然過程，其特點是向蛋白質新增磷酸基團。磷酸化作用參與了廣泛的細胞功能，包括將細胞外訊號轉化為細胞內反應，例如移動、分泌物質、對病原體做出反應或表達基因。

在多細胞生物體中，基於磷酸化的訊號傳導通常涉及多階段的級聯效應，就像多米諾骨牌倒下一樣。此前，在人類細胞中利用這種機制進行治療的嘗試主要集中在重新設計現有的天然訊號通路。然而，這些通路的複雜性使得操作難度很大，因此應用範圍相當有限。

不過，得益於賴斯大學研究人員的新發現，未來幾年智慧細胞工程中基於磷酸化的創新可能會顯著增加。這一突破的關鍵在於觀點的轉變。磷酸化是一個連續的過程，表現為一系列相互關聯的迴圈，從細胞輸入（即細胞在其環境中遇到或感知到的事物）到輸出（細胞的反應）。研究團隊意識到並試圖證明，級聯中的每個迴圈都可以被視為一個基本單元，這些單元可以以新的方式連線在一起，構建出全新的通路，將細胞輸入和輸出聯絡起來。

該研究的通訊作者、生物工程與生物科學助理教授凱萊布·巴肖爾（Caleb Bashor）表示：「這極大地拓展了訊號迴路的設計空間。事實證明，磷酸化迴圈不僅相互關聯，而且可以相互連線——在此之前，我們並不確定能否以如此精細的程度做到這一點。」

研究團隊的設計策略使他們能夠設計出合成磷酸化迴路，這些迴路不僅具有高度的可調節性，而且可以與細胞自身的過程並行運作，而不會影響細胞的活力或生長速率。楊曉宇說：「我們原本並不一定預期，完全由工程蛋白質元件構成的合成訊號迴路，會與人類細胞中的天然訊號通路具有相似的速度和效率。毫無疑問，發現確實如此時，我們感到非常驚喜。這項成果是大量努力和合作的結果。」

這種自製的模組化細胞迴路設計方法證明能夠再現天然磷酸化級聯的一項重要系統層面的能力，即將微弱的輸入訊號放大為宏觀輸出。對這一效應的實驗觀察驗證了團隊的定量模型預測，強化了這一新框架作為合成生物學基礎工具的價值。

這種感知與反應細胞迴路設計新方法的另一個顯著優勢是，磷酸化作用在短短幾秒或幾分鐘內就能迅速發生，因此新的合成磷酸訊號迴路有可能被程式設計為對類似時間尺度上發生的生理事件做出反應。相比之下，許多先前的合成迴路設計基於轉錄等不同的分子過程，這些過程可能需要數小時才能啟用。

研究人員還測試了這些迴路的敏感性以及對炎症因子等外部訊號的反應能力。為了證明其轉化潛力，團隊利用該框架設計了一種能夠偵測這些因子的細胞迴路，可用於控制自體免疫疾病的突發，並降低免疫治療相關的毒性。

同時擔任今年早些時候成立的賴斯合成生物學研究所副所長的巴肖爾表示：「我們的研究證明，有可能在人類細胞中構建能夠快速、準確地對訊號做出反應的可程式設計迴路，這也是首篇關於工程合成磷酸化迴路組裝套件的報告。」

該研究所所長卡洛琳·阿霍 - 富蘭克林（Caroline Ajo - Franklin）表示，這項研究成果是賴斯大學研究人員在合成生物學領域開創性工作的一個範例。身為生物科學、生物工程、化學與生物分子工程教授，以及德州癌症預防與研究學會學者的阿霍 - 富蘭克林說：「如果說在過去20年裡，合成生物學家學會瞭如何操縱細菌對環境線索的逐漸反應，那麼巴肖爾實驗室的工作則將我們推向了一個新的前沿——控制哺乳動物細胞對變化的即時反應。」

該研究得到了美國國立衛生研究院（National Institutes of Health，R01EB029483、R01EB032272、R21NS116302、5R35GM119461）、海軍研究辦公室（Office of Naval Research，N00014 - 21 - 1 - 4006）、小羅伯特·J·克萊伯格和海倫·C·克萊伯格基金會（Robert J. Kleberg Jr. and Helen C. Kleberg Foundation）、克萊爾·格拉塞爾兒科基金（Claire Glassell Pediatric Fund）、格雷斯·雷諾茲·沃爾研究基金（Grace Reynolds Wall Research Fund）和美國國家科學基金會（National Science Foundation，1842494）的支援。

參考文獻：Engineering synthetic phosphorylation signaling networks in human cells by Xiaoyu Yang, Jason W. Rocks, Kaiyi Jiang, Andrew J. Walters, Kshitij Rai, Jing Liu, Jason Nguyen, Scott D. Olson, Pankaj Mehta, James J. Collins, Nichole M. Daringer and Caleb J. Bashor, 2 January 2025, Science. DOI: 10.1126/science.adm8485