科學家揭開染色體折疊之謎：細胞分裂的關鍵機制

歐洲分子生物學實驗室（EMBL）的科學家們，利用一項名為LoopTrace的突破性技術，首次捕捉到人類染色體在細胞分裂過程中如何折疊成其標誌性的棒狀結構。這項研究不僅重塑了我們對染色體力學的理解，更可能為癌症和遺傳疾病的成因提供新的解釋。

細胞分裂是生命體生長、修復和更新的關鍵能力。在這個過程中，細胞必須精確複製其DNA，並確保每個子細胞都能獲得完整的基因組。對人類而言，這意味著要將46條染色體精心打包並平均分配。在分裂之前，每條染色體會轉變為由兩個相同的棒狀副本組成的緊湊X形結構。然而，細胞如何重塑和組織DNA以完成這一過程，一直是個未解之謎。

透過LoopTrace技術，科學家們首次以高解析度直接觀察到這一過程。研究顯示，在細胞分裂期間，DNA長鏈會形成一系列相互重疊的環狀結構，這些環狀結構相互排斥，最終堆疊成染色體特有的棒狀形狀。科學家們長期以來假設DNA環在構建和維持染色體結構中扮演重要角色。1990年代發現的「凝聚素」（condensin）是一種大型蛋白質複合體，能在細胞分裂期間結合DNA並將其擠壓成不同大小的環狀結構。

然而，觀察這一環狀過程如何在細胞尺度上發生並影響染色體結構，一直是個挑戰。EMBL海德堡分部的Ellenberg團隊的博士後研究員Andreas Brunner解釋，這是因為高解析度觀察DNA的方法通常需要高溫和化學處理，這些條件會破壞DNA的天然結構。為瞭解決這個問題，前Ellenberg團隊成員、現任挪威科技大學副教授的Kai Beckwith開發了一種新方法，能在細胞分裂的不同階段溫和地移除一條DNA鏈，同時保持染色體結構的完整。這種名為LoopTrace的技術，讓研究人員能夠直接觀察DNA在分裂細胞中如何逐步形成環狀和折疊結構。

從資料中，科學家們發現，在細胞分裂期間，DNA的環狀結構分兩個階段形成：首先形成穩定的大環，然後再細分為較小的、短暫的巢狀環狀結構，每個階段都增加了染色體的緊湊性。兩種凝聚素蛋白複合體促成了這一過程。為了理解這種環狀結構如何最終形成棒狀染色體，研究人員基於兩個簡單假設建立了一個計算模型：首先，DNA在凝聚素的幫助下形成重疊的環狀結構；其次，這些環狀結構由於其結構和DNA的化學特性而相互排斥。當科學家將這兩個假設輸入模型時，他們發現這足以產生棒狀染色體結構。

Beckwith表示：「我們意識到，這些由凝聚素驅動的環狀結構比之前認為的要大得多，而且大環之間的重疊程度非常重要。只有這些特徵才能讓我們在模型中重現有絲分裂染色體的天然結構，並理解它們如何在細胞分裂期間被分離。」

未來，研究人員計劃更詳細地研究這一過程，特別是瞭解分子調節因子等額外因素如何影響這種緊湊過程。2024年，Jan Ellenberg及其團隊獲得了310萬歐元的ERC高階研究基金，用於研究細胞分裂期間和之後染色體的折疊原理。

Ellenberg表示：「我們在《細胞》期刊上發表的最新論文，標誌著我們對細胞如何打包染色體以準確分離到子細胞的理解邁出了重要一步。這將成為理解基因組重新縮放以實現忠實遺傳的分子機制的基礎，從而理性預測如何預防這一過程中導致人類疾病的錯誤。」

與此同時，Ellenberg團隊的另一項研究顯示，巢狀環狀機制是細胞生物學的基礎，並在細胞的生長階段繼續發揮作用，由另一類DNA環狀結構形成蛋白質複合體「黏連素」（cohesin）驅動。Ellenberg補充道：「我們驚訝地發現，相同的順序和分層DNA環狀結構形成核心原則，既用於在分裂期間緊密打包染色體以形成可安全移動的實體，也用於在分裂後解開它們以讀取其中包含的資訊。」