科學家發現如何重新啟動癌症的「致命開關」

一項突破性的研究揭示瞭如何利用RNA剪接機制來對抗癌症，這可能為多種癌症治療帶來革命性的進展。RNA剪接就像電影剪輯師重新排列同一段影片的場景，創造出不同版本的電影。同樣地，細胞透過修改RNA剪接來從單一基因生成不同的蛋白質，從而適應和調節功能。然而，當癌症破壞這一過程時，它會改變正常的剪接模式，進而驅動腫瘤的生長和存活。

最近，由傑克遜實驗室（JAX）和康涅狄格大學健康中心的研究人員在《自然通訊》上發表的一項研究，揭示了癌症如何劫持這一精確的RNA剪接機制。更重要的是，該研究提出了一種潛在的治療方法，可以減緩甚至縮小具有抗藥性的侵襲性腫瘤。這一突破可能徹底改變對三陰性乳腺癌和某些腦瘤等難治癌症的治療策略。

這項研究的核心是由JAX的副教授兼NCI指定的JAX癌症中心聯合專案負責人Olga Anczuków領導的團隊，他們發現了一種名為「毒外顯子」的微小遺傳元素，這些元素是自然界中關閉蛋白質生產的開關。當這些外顯子被包含在RNA資訊中時，它們會在蛋白質生成之前觸發其破壞，從而防止有害的細胞活動。在健康細胞中，毒外顯子調節關鍵蛋白質的水平，保持遺傳機制的平衡。但在癌症中，這一安全機制常常失效。

Anczuków和她的團隊，包括康涅狄格大學健康中心和傑克遜實驗室的MD/PhD研究生Nathan Leclair，以及貢獻其專業知識的研究員Mattia Brugiolo，發現癌細胞抑制了關鍵基因TRA2β中的毒外顯子活性。因此，TRA2β蛋白在癌細胞中的水平增加，導致腫瘤增殖。

此外，團隊還發現毒外顯子水平與患者預後之間存在關聯。Anczuków表示：「我們首次證明，TRA2β基因中毒外顯子包含水平低與多種癌症型別的不良預後有關，尤其是在侵襲性和難治癌症中。」這些癌症包括乳腺癌、腦瘤、卵巢癌、皮膚癌、白血病和結直腸癌。

Anczuków、Leclair和Brugiolo隨後嘗試增加TRA2β基因中毒外顯子的包含，以重新啟動「致命開關」。他們在反義寡核苷酸（ASOs）中找到了答案——這些合成的RNA片段可以設計成以特定方式增加毒外顯子的包含。當ASOs被引入癌細胞時，它們有效地翻轉了遺傳開關，恢復了身體降解過量TRA2β RNA並抑制腫瘤進展的自然能力。

Leclair表示：「我們發現ASOs可以迅速增加毒外顯子的包含，基本上騙過癌細胞，使其關閉自身的生長訊號。這些毒外顯子就像一個調光器，快速調整蛋白質水平——這可能使ASOs成為治療侵襲性癌症的高度精確和有效的療法。」

有趣的是，當研究人員使用CRISPR基因編輯完全去除TRA2β蛋白時，腫瘤仍然繼續生長——這表明針對RNA而非蛋白質可能是一種更有效的方法。Anczuków解釋道：「這告訴我們，包含毒外顯子的RNA不僅僅是沉默TRA2β，它可能還隔離了其他RNA結合蛋白，為癌細胞創造了一個更加有毒的環境。」

進一步的研究將完善基於ASO的療法，並探索其向腫瘤的遞送。然而，初步資料表明，ASOs具有高度特異性，不會干擾正常細胞功能，這使其成為未來癌症治療的有力候選者。

這項研究得到了美國國立衛生研究院和NCI指定的JAX癌症中心的支援。