科學家揭開自體免疫攻擊的關鍵蛋白質

科學家們最近在自體免疫疾病的研究中取得重大突破，發現了一種關鍵蛋白質，這種蛋白質在釋放免疫反應分子中扮演重要角色。透過研究一種極為罕見的疾病，研究人員確認了ArfGAP2在免疫過度反應中的關鍵作用。在老鼠實驗中，阻斷這種蛋白質成功防止了嚴重的組織損傷，這為治療多種免疫相關疾病，包括COVID-19和阿茲海默症，開啟了新的大門。

自體免疫疾病在美國影響超過1500萬人，這種疾病發生在身體錯誤地將自身健康組織視為威脅，從而觸發免疫系統的錯誤警報。這導致免疫細胞攻擊身體而非有害入侵者。雖然科學家們早已瞭解這些錯誤警報是如何開始的，但免疫系統如何動員其攻擊的下一步驟一直不明。

現在，華盛頓大學醫學院和賓夕法尼亞大學佩雷爾曼醫學院的科學家們發現了這一謎題的關鍵部分。他們發現了一種先前未知的蛋白質，這種蛋白質幫助觸發細胞釋放抗感染分子。這種蛋白質似乎在正常的免疫反應和有害的過度反應中都扮演著關鍵角色。

由於其核心作用，這種蛋白質可能成為開發治療自體免疫疾病和其他與免疫系統過度活躍相關疾病的有希望目標。這項研究結果已於2月12日線上發表在《細胞》雜誌上，並於3月20日印刷出版。

研究團隊由賓夕法尼亞大學科爾特自體免疫中心的風濕病學和微生物學副教授Jonathan Miner博士和華盛頓大學醫學院細胞生物學與生理學助理教授David Kast博士共同領導，他們透過研究一種名為STING相關血管病（SAVI）的罕見自體免疫疾病取得了這一發現。SAVI極為罕見，每100萬名新生兒中僅有一例，它導致免疫反應攻擊患者的肺部和四肢組織，通常在成年之前導致死亡。

研究這種由單一突變引起的罕見疾病不僅可以揭示受影響基因的生物學角色及其引起的疾病破壞，還可以為更常見的疾病提供洞察。SAVI是由細胞中名為STING的蛋白質變化引起的，STING通常作為分子監視器，對病毒DNA的存在作出反應，啟用細胞生成免疫蛋白質的元件。這些免疫蛋白質隨後從細胞中釋放，向身體的免疫系統發出攻擊病毒入侵者的訊號，並指示免疫細胞需要前往的身體部位。在SAVI中，STING過度活躍，觸發持續的免疫活動，最終損害健康組織。

除了訊號細胞生成免疫反應蛋白質（稱為細胞因子）外，研究人員還發現STING在釋放這些蛋白質方面扮演了新的角色。這一釋放過程如何運作尚不清楚，但找到控制它的方法可能是治療SAVI以及其他自體免疫疾病的有希望途徑。

研究團隊使用對STING致病突變敏感的免疫細胞進行篩選，以識別阻止這種敏感性的蛋白質。其中一種蛋白質，ArfGAP2，因其與免疫反應蛋白質釋放的最後一步強烈相關而脫穎而出。研究團隊在沒有產生ArfGAP2的SAVI細胞中進一步驗證了這一發現。沒有ArfGAP2，STING無法驅動免疫蛋白質的釋放。

Kast博士比喻道：「這就像一個火車站，ArfGAP2扮演著指揮者的角色，指示哪些分子要被運送出去。如果STING和ArfGAP2不合作，火車就會停駛。」

研究團隊推測，阻止SAVI中永不停歇的免疫反應火車可能是治療這種罕見疾病的一種方法。他們在基因改造為患有SAVI但不產生ArfGAP2蛋白質的老鼠中測試了這一想法。他們發現，這種疾病典型的肺部和四肢破壞性免疫反應沒有發生，這證實瞭如果這種蛋白質能被中和，過度活躍的免疫反應可以被關閉。

Miner博士表示，這是一個有希望用於其他導致相同型別過量免疫蛋白質的疾病的目標，這可能包括COVID-19的細胞因子風暴或與阿茲海默症中免疫反應相關的大腦炎症。

Miner博士說：「像SAVI這樣的超級罕見疾病可以提供有價值的洞察，因為如果你能弄清楚罕見疾病突變是如何工作的，你就學到了一些關於我們所有人擁有的正常蛋白質的知識。然後突然間，你為許多不同類別的疾病開啟了所有這些新的治療途徑的大門。」

這項研究得到了美國國立衛生研究院（NIH）的資助，編號為R01 AI143982、R01 NS131480、R01 GM136925，以及科爾特自體免疫中心和Clayco基金會的資助。內容僅代表作者的責任，並不一定代表美國國立衛生研究院的官方觀點。