重大研究揭示：蛋白異常或為阿茲海默症主因

多年來，科學家一直將β-澱粉樣蛋白堆積視為阿茲海默症的主要罪魁禍首。阿茲海默症是一種漸進性的神經系統疾病，主要影響老年人，會導致記憶力喪失、認知能力下降和行為改變，是失智症最常見的病因。該疾病的特徵是大腦中澱粉樣蛋白斑塊和tau蛋白纏結的堆積，這會干擾細胞功能和溝通。目前尚無根治方法，治療主要集中在控制症狀和提高生活品質。

然而，一項新研究表明，真正的問題可能在於大腦中蛋白質切割過程的受阻。研究人員發現，PSEN1基因的突變會干擾γ-分泌酶修剪澱粉樣前體蛋白（APP）的方式，導致有害中間產物的積累。這一發現將焦點從β-澱粉樣蛋白轉移到了該酶無法正確處理APP上，為可能恢復這一受幹擾過程的治療策略開闢了新途徑。

根據這項新研究，阿茲海默症很可能是由大腦中受阻的蛋白質加工過程引起的。這項發表在《eLife》上的審查預印本研究，探究了早老素-1（PSEN1）基因的突變如何幹擾澱粉樣前體蛋白（APP）的加工。正常情況下，APP會被分解成β-澱粉樣蛋白（Aβ），而Aβ會在阿茲海默症患者的大腦中積累。該研究為這一聯絡提供了有力證據和詳細分析，其發現可能有助於開發新的阿茲海默症治療方法。

多年來，科學家一直在研究澱粉樣蛋白級聯假說，該假說認為Aβ蛋白的堆積會引發一系列有害事件，導致神經退行性變和失智。然而，這項新研究將重點轉向了蛋白質加工系統本身的問題，為該疾病的根源提供了全新的視角。

美國堪薩斯大學藥物化學研究助理、論文第一作者帕尼安·阿拉菲表示，儘管在理解導致Aβ聚集的突變方面取得了進展，但神經毒性Aβ蛋白的組裝仍存在不確定性。此外，針對Aβ蛋白或其聚集體的治療方法的臨床試驗效果有限，這促使科學家重新評估Aβ作為阿茲海默症病程主要驅動因素的地位。

目前，人們越來越關注Aβ的產生過程——這一過程稱為蛋白水解，在此過程中，一種名為澱粉樣前體蛋白（APP）的前體蛋白會被一種稱為γ-分泌酶（γ-secretase）的酶修剪。

堪薩斯大學藥物化學馬蒂亞斯·P·默特斯教授、論文資深作者邁克爾·沃爾夫及其同事此前已經證明，早發性家族性阿茲海默症（FAD）中發現的突變會阻止γ-分泌酶有效修剪APP，導致APP/Aβ中間產物的長鏈形式積累。此外，在FAD的蠕蟲模型中，他們發現即使不存在Aβ，這些受阻的γ-分泌酶-APP複合物也會導致神經退行性變。

在目前的這項研究中，研究團隊將分析範圍擴充套件到了在早發性FAD中發現的另外六種突變，衡量了每種突變對Aβ產生的每個步驟的影響。這些突變正由顯性遺傳阿茲海默症網路（DIAN）進行研究，因為它們會導致27至58歲的人患上阿茲海默症。

為了探究這些突變的影響，研究人員生成並純化了突變的γ-分泌酶蛋白，然後將其與APP片段一起孵育。透過使用一種稱為質譜法的技術測量產生的蛋白片段，他們得以確定突變的γ-分泌酶如何修剪APP。他們發現，所有測試的γ-分泌酶突變都會在多個APP加工步驟中造成缺陷，其性質因具體突變而異。

透過測量每種突變產生的不同產物，研究團隊可以定量揭示每種突變如何具體影響不同APP/Aβ中間蛋白的產生。

在蛋白水解過程中，γ-分泌酶最初會與APP結合形成複合物，然後在蛋白被修剪時與其後續的中間形式結合。為了測試FAD突變對這些酶-底物複合物穩定性的影響，研究團隊使用了一對分別針對APP片段和酶的熒游標記抗體——熒光量的減少表明酶和底物接近，即結合在一起。

與正常功能的酶相比，所有測試的突變體的熒光訊號都有所降低，這表明這些突變增加了酶-底物複合物的穩定性。這一結果與最初的蛋白水解分析結果相符，表明蛋白水解過程受阻。

阿拉菲表示：『我們已經證明，這些突變會導致蛋白水解受阻，並使酶與底物以中間形式穩定存在。這些發現與我們的「受阻複合物」假說一致，即在沒有β-澱粉樣蛋白產生的情況下，正是這些酶-底物複合物引發了神經退行性變。』

沃爾夫稱：『難以確定阿茲海默症的驅動因素以及難以發現有效的治療方法表明，除了β-澱粉樣蛋白之外的實體和過程可能在神經退行性變中起著關鍵作用。透過聚焦家族性阿茲海默症，我們簡化了致病機制的識別，為開發新的治療方法開啟了大門。我們建議，能夠挽救受阻蛋白水解的γ-分泌酶啟用劑可以補充針對其他阿茲海默症相關途徑的治療方法。』

參考文獻：《阿茲海默症突變的γ-分泌酶複合物阻礙β-澱粉樣肽的產生》，作者帕尼安·阿拉菲、蘇詹·德夫科塔、艾米麗·威廉姆斯、正人前迫和邁克爾·S·沃爾夫，2025年1月21日，《eLife》。DOI：10.7554/eLife.102274.2