MIT神經科學家發現微小腦受體，有望革新脆性X症治療

麻省理工學院（MIT）的神經科學家在脆性X症治療領域取得了重大突破。他們利用一種新型神經傳遞物質訊號路徑，成功減少了腦中過度的蛋白質合成，這是該疾病的典型特徵。這項研究在脆性X症模型小鼠中進行測試，不僅修正了分子失衡，還改善了突觸功能並減輕了疾病症狀。

過去二十多年來，MIT皮考爾學習與記憶研究所的神經科學家一直在研究如何治療脆性X症，這是最常見的自閉症譜系障礙遺傳原因。他們的最新研究提出了一種新方法，透過增強特定型別的神經傳遞物質訊號，減少了小鼠模型中的關鍵疾病特徵。

這項研究於2月20日發表在《細胞報告》期刊上，聚焦於NMDA受體的一個分子亞單位。這些蛋白質幫助調節神經元在大腦迴路中的溝通和適應。研究團隊發現，這個亞單位在蛋白質合成過程中扮演了關鍵角色，而蛋白質合成控制著突觸連線。在脆性X症模型小鼠中，增加海馬體中這個受體的活性，幫助恢復了分子平衡，並減少了過度的蛋白質合成，從而帶來了顯著的神經系統改善。

研究資深作者、MIT大腦與認知科學系皮考爾教授馬克·貝爾表示：「這項研究最令人滿意的地方在於，所有的拼圖都完美地契合了之前的發現。」研究主要作者、現任格拉斯哥大學講師的斯蒂芬妮·巴恩斯也參與了這項研究。

貝爾的實驗室研究神經元如何持續編輯其迴路連線，這一過程稱為突觸可塑性，科學家認為這是大腦適應經驗、形成和處理記憶的基礎。這些研究為最新發表的研究成果奠定了基礎。2011年，貝爾的實驗室發現，脆性X症和另一種自閉症疾病——結節性硬化症（Tsc），代表了同一種蛋白質合成連續體的兩端。在脆性X症中，蛋白質合成過多；而在Tsc中，蛋白質合成過少。當實驗室成員將脆性X症和Tsc小鼠進行雜交時，它們的後代反而健康，因為兩種疾病的突變相互抵消。

最近，貝爾的實驗室展示了另一種二分法。他們在1990年代的研究表明，鈣離子透過NMDA受體的流動可以觸發一種稱為長期抑制（LTD）的突觸可塑性形式。但在2020年，他們發現，受體的另一種訊號模式——不需要離子流動的模式——改變了神經元中的蛋白質合成，並導致突觸所在的樹突棘結構物理性縮小。

對於貝爾和巴恩斯來說，這些研究提出了一個可能性：如果他們能夠確定NMDA受體如何影響蛋白質合成，他們可能會發現一種新的機制，可以透過治療手段來解決脆性X症（或許還有結節性硬化症）的病理和症狀。這將是一個重要的進展，可以補充貝爾實驗室正在進行的另一項研究，該研究透過另一種稱為mGluR5的受體來修正脆性X症的蛋白質合成水平。

在新研究中，貝爾和巴恩斯的團隊決定利用非離子效應對樹突棘縮小的影響，來剖析NMDARs如何訊號蛋白質合成以實現海馬體神經元的突觸可塑性。他們假設，離子效應對突觸功能的二分法和非離子效應對樹突棘結構的影響，可能來自於NMDAR受體的兩個不同元件：稱為GluN2A和GluN2B的亞單位。為了測試這一點，他們使用基因操作來敲除每個亞單位。當他們這樣做時，他們發現敲除2A或2B可以消除LTD，但只有敲除2B會影響樹突棘的大小。進一步的實驗表明，2A和2B是LTD所必需的，但樹突棘縮小僅依賴於2B亞單位。

接下來的任務是解析2B亞單位如何訊號樹突棘縮小。一個有希望的可能性是該亞單位的一部分，稱為羧基末端域（CTD）。因此，在一項新實驗中，貝爾和巴恩斯利用了一隻由愛丁堡大學研究人員基因工程改造的小鼠，這樣2A和2B的CTD可以互相交換。一個顯著的結果是，當2B亞單位缺乏其適當的CTD時，對樹突棘結構的影響消失了。這一結果證實了2B亞單位透過其CTD訊號樹突棘縮小。

替換2B亞單位CTD的另一個後果是增加了大量蛋白質合成，這與脆性X症中的發現相似。相反，透過2B亞單位增強非離子訊號抑制了大量蛋白質合成，這讓人聯想到Tsc。

綜合這些發現，研究結果表明，透過2B亞單位增強訊號可能像引入導致Tsc的突變一樣，挽救脆性X症的某些方面。事實上，當科學家在脆性X症模型小鼠中交換NMDA受體的2B亞單位CTD時，他們發現不僅修正了過度的大量蛋白質合成，還改變了突觸可塑性，並增加了電興奮性，這些都是該疾病的典型特徵。為了測試針對NMDA受體的治療是否對脆性X症有效，他們嘗試了一種名為Glyx-13的實驗藥物。這種藥物結合到NMDA受體的2B亞單位以增強訊號。研究人員發現，這種治療也可以使蛋白質合成正常化，並減少脆性X症小鼠的聲音誘發性癲癇發作。

研究團隊現在基於實驗室另一項先前的研究假設，2B亞單位CTD訊號對脆性X症小鼠的有益效應在於，它將蛋白質合成的平衡從過於高效的簡訊使RNA翻譯（導致過度的大量蛋白質合成）轉向效率較低的長信使RNA翻譯。

貝爾表示，他並不知道Glyx-13作為臨床藥物的前景如何，但他指出，有一些正在臨床開發中的藥物專門針對NMDA受體的2B亞單位。

這項研究由FRAXA基金會、皮考爾學習與記憶研究所、自由共同基金會和美國國家衛生研究院資助。