科學家揭開卵巢癌致命增長的隱藏關鍵
科學家們最近發現了卵巢癌的一個隱藏驅動因素——潛伏在輸卵管中的高風險間質幹細胞。這些細胞即使在健康女性體內也存在,並且會促進DNA損傷,幫助突變細胞存活,從而為癌症的發生創造條件。這一發現為預防、早期檢測和靶向治療開闢了新的途徑。
匹茲堡大學的研究人員發現了一種先前未知的致命卵巢癌觸發機制。他們的研究指出,位於輸卵管支援組織(基質)中的一組特定祖細胞在癌症發展中扮演了關鍵角色。這項研究發表在《癌症發現》期刊上,可能為檢測和預防高階別漿液性卵巢癌(HGSOC)提供新的方法。HGSOC是最常見且致命的卵巢癌型別,每年在美國造成超過12,000人死亡。
「卵巢癌是西方世界婦科癌症死亡的主要原因,但目前我們沒有早期檢測的方法,也沒有預防策略,除了手術切除卵巢,這僅適用於高風險女性。」該研究的共同資深作者Lan Coffman博士表示。她強調,瞭解卵巢癌形成的生物學基礎對於改善患者預後至關重要。
HGSOC始於輸卵管,當健康的上皮細胞轉化為稱為漿液性輸卵管上皮內癌(STIC)的前驅病變時,癌症便開始發展。與結腸息肉可能發展為結直腸癌類似,STIC病變通常會發展為HGSOC腫瘤。但為什麼健康細胞會變成STIC?為瞭解答這個問題,Coffman和她的團隊轉向了基質,即幫助癌症生長的非癌性結締組織。
「大多數研究人員一直專注於轉化為這些STIC病變並最終發展為癌症的上皮細胞,」Coffman說。「直到現在,沒有人真正研究過這些病變周圍的基質微環境。」在卵巢癌的基質中,一種通常參與健康組織生長和修復的祖細胞——間質幹細胞(MSCs)——被腫瘤細胞重新程式設計,以支援癌症的生長。
Coffman和她的團隊在沒有癌症的患者的輸卵管中分析MSCs時,驚訝地發現這些健康女性體記憶體在類似於癌症相關MSCs的細胞。這些被研究人員命名為高風險MSCs的細胞在卵巢癌風險較高的女性中更為常見,例如年齡較大或攜帶BRCA基因突變的女性,這表明這些細胞在癌症的起始中扮演了重要角色。
當研究人員將這些高風險MSCs引入從患者輸卵管組織衍生的類器官(迷你器官)中時,健康的上皮細胞轉化為癌細胞。「高風險MSCs促進上皮細胞中的DNA損傷,然後幫助這些突變細胞存活,」Coffman解釋道。「這是癌症起始的完美風暴。」
高風險MSCs還促進了腫瘤細胞的生長,並增加了對化療藥物的抗性。研究人員發現,這些細胞失去了稱為AMP激酶的抗氧化物,這導致了WT1蛋白水平的升高,進而驅動了引起DNA損傷的化合物的形成。
「這是首次報告指出輸卵管基質的變化實際上在卵巢癌的起始中具有因果作用,」Coffman說。「這也指出了我們可能能夠幹預的路徑。」例如,現有的能夠上調AMP激酶的藥物可能能夠預防或逆轉導致卵巢癌的早期基質變化。
這項研究還可能為早期檢測提供新的方法,這在卵巢癌領域目前極為缺乏。根據Coffman的說法,高風險MSCs分泌的化合物可以在血液中檢測到,這可能作為早期卵巢癌的生物標記。
這項研究得到了Tina's Wish、美國國防部和美國國家衛生研究院的支援。研究團隊包括來自匹茲堡大學、UPMC、Van Andel研究所和賓夕法尼亞大學的多位專家。