高山空氣變藥丸？科學家研發延壽逆轉腦損傷新藥

對於大多數人來說，生活在高海拔地區——那裡的氧氣濃度比海平面低——可以帶來健康益處，例如降低心臟病發病率和提高耐力。然而，對於患有遺傳性粒線體疾病的患者來說，高海拔的低氧環境可能是救命的關鍵，不僅能延長他們的壽命，還能緩解症狀。現在，Gladstone研究所的研究人員開發了一種藥物，能夠模擬低氧暴露的效果。這種名為HypoxyStat的藥物在患有Leigh症候群（最常見的兒童粒線體疾病）的小鼠身上，將壽命延長了三倍以上，並逆轉了腦損傷和肌肉無力，即使在疾病晚期使用也有效。

Gladstone研究所的研究員、新研究的主要作者Isha Jain博士表示，對於每位患者來說，搬到山上並不實際，但這種藥物可以為患者提供一種可控且安全的方式來獲得相同的益處。HypoxyStat中的化學化合物是與南舊金山的Maze Therapeutics合作識別的。Gladstone的研究團隊目前正在探索第二代HypoxyStat，以實現臨床轉化。

Leigh症候群是一種罕見的遺傳性疾病，患者的粒線體——細胞中利用氧氣產生能量的部分——無法有效運作，導致未使用的氧氣在組織中積累。雖然身體需要氧氣來生存，但這些高濃度的氧氣會迅速損傷並殺死細胞。2016年，Jain參與的一個研究團隊發現，呼吸相當於海拔4,500米（或14,764英尺）的低氧空氣可以治療小鼠的Leigh症候群。這種療法之所以有效，是因為吸入肺部的氧氣減少並輸送到器官，使得有缺陷的粒線體不會被壓垮，多餘的氧氣也不會積累。

Jain解釋道，對於Leigh症候群及相關疾病，問題不僅在於能量的耗盡，還在於氧氣的積累。這是一種供需不匹配的情況。因此，如果能降低氧氣的供應，就能解決這種不匹配。Jain的實驗室致力於發現一種方法，可以在不需要低氧空氣的情況下對身體產生相同的降氧效果。他們專注於血紅蛋白，這種分子透過血液攜帶氧氣並將其輸送到組織。

Gladstone的研究助理、新研究的第一作者Skyler Blume表示，如果能夠操控血紅蛋白與氧氣結合的效率，就能改變氧氣輸送到組織的方式。雖然這可能違反直覺，但他們希望找到一種能讓血紅蛋白更緊密地結合氧氣的藥物。這意味著氧氣不會被輸送到組織，從而讓組織經歷比平常更低的氧氣水平。

與Maze Therapeutics合作，Jain和Blume透過查閱已發表的科學文獻，找到了符合這一描述的化合物，最終發現了他們現在稱為HypoxyStat的藥物。HypoxyStat是一種重新利用的化合物，最初是為鐮刀型細胞貧血癥設計的。研究人員發現，這種藥物使血紅蛋白更緊密地結合氧氣，並降低了輸送到組織的氧氣量。

研究團隊在Leigh症候群小鼠的早期階段每天給予HypoxyStat治療，結果這些小鼠不再出現腦部病變，也不再表現出肌肉無力或協調性喪失，並且壽命延長了三倍以上。值得注意的是，即使小鼠在年齡較大且主要症狀已經出現時才開始服用這種藥物，包括廣泛的腦損傷、行為障礙和長期低體溫，這種化合物仍然能夠逆轉腦部、肌肉和行為症狀。

Blume表示，這種藥物不僅阻止了疾病的進展，實際上還逆轉了它。這是他們在吸入低氧空氣時已經知道的現象，而他們現在能夠在很大程度上重現這種效果。研究人員認為，HypoxyStat最終可能對Leigh症候群以外的其他疾病也有用，包括其他粒線體疾病以及低氧已被證明有益的其他常見腦部和心血管疾病。他們還指出，其他藥物也可以開發出來，以相反的方式操控血紅蛋白——向組織輸送更多氧氣。

Jain表示，基於氣體的疾病療法非常獨特，能夠將它們裝進藥物中是一種新穎且不尋常的概念。他們對這種有前途的策略充滿期待。