突破性發現：抑制單一蛋白質為腦癌治療帶來新希望

長久以來，膠質母細胞瘤（Glioblastoma）一直是醫學界難以攻克的難題，但科學家們或許已找到了一條突破性的治療途徑。研究人員發現，抑制一種名為ZNF638的蛋白質，能夠觸發抗病毒免疫反應，從而提升免疫檢查點抑制劑（ICIs）的療效。這種被稱為「病毒模擬」（viral mimicry）的過程，能夠欺騙人體，使其誤以為腫瘤受到病毒感染，進而引發免疫系統的攻擊。過去針對膠質母細胞瘤的免疫療法嘗試大多失敗，但這項研究為未來的治療提供了新的方向。

膠質母細胞瘤是成人中最常見的腦部腫瘤，每年在美國約有12,000例確診病例。儘管其發病率不低，但過去二十年來，治療成果卻幾乎沒有顯著改善。腫瘤的高度免疫抑制環境、患者間的個體差異，以及腦部手術的物理挑戰，都使得這種癌症格外難以治療。邁阿密大學米勒醫學院西爾維斯特綜合癌症中心的研究團隊，最近在這方面取得了突破性的進展。

研究發現，抑制ZNF638蛋白質不僅能觸發抗病毒免疫反應，還可能使免疫檢查點抑制劑更為有效。這項發現不僅為治療策略提供了新的可能性，還將ZNF638視為一種生物標記，有助於為個別患者量身定製免疫療法。這項研究成果已於3月17日發表在《臨床研究雜誌》（Journal of Clinical Investigation）上。

「腦部腫瘤是醫學界最難對付的敵人之一，」該研究的資深作者、西爾維斯特的神經外科醫生兼研究員阿希什·H·沙阿（Ashish H. Shah）博士表示，「我們目前的治療手段顯然不足。」

免疫檢查點抑制劑已成功改變了許多癌症的治療方式，但在膠質母細胞瘤的應用上卻成效有限，主要原因是腫瘤的強烈免疫抑制環境。「對於許多其他癌症，免疫療法已徹底改變了治療領域，但對於腦部腫瘤，我們尚未看到同樣的進展，」沙阿博士說，「至少目前還沒有。」

瞭解如何使免疫檢查點療法對膠質母細胞瘤患者更有效，甚至有效，對於改善治療方式至關重要。根據沙阿博士的最新研究，「病毒模擬」可能是解答。病毒模擬是一種處於癌症治療前沿的工具，其目標是欺騙人體，使其誤以為腫瘤受到病毒感染，從而引發免疫反應。

在數百萬年的演化過程中，人類基因組中積累了許多被稱為人類內源性逆轉錄病毒（HERVs）的片段。大多數情況下，我們的身體會透過多種機制（特別是HUSH蛋白複合物）來抑制這些逆轉錄病毒基因。在病毒模擬中，臨床醫生會觸發患者的身體，讓這些不活躍的病毒片段重新活化。這些古老的病毒片段雖然不足以引發真正的病毒感染，但仍能觸發抗病毒免疫反應，使腫瘤更容易受到免疫療法的攻擊。

「我們正在利用演化來攻擊腫瘤，」沙阿博士說。病毒模擬首次成功應用於卵巢癌的治療是在2015年，此後已被用於至少四種其他癌症，並成為一個快速發展的研究領域。然而，直到沙阿博士的最新研究，病毒模擬才首次成功應用於腦部腫瘤。

研究團隊首先分析了癌症資料庫，記錄了ZNF638與免疫相關因素（如免疫細胞浸潤）之間的關聯。他們發現，對免疫檢查點抑制劑療法反應較好的膠質母細胞瘤患者，通常具有較低的ZNF638表達水平和較高的存活率。細胞實驗和單細胞RNA定序進一步顯示，ZNF638表達較低的腫瘤往往有更多的免疫細胞浸潤，且逆轉錄病毒的監控系統也更為活躍。

「最令人驚訝的發現來自臨床資料，ZNF638表達較低的患者對免疫療法的反應明顯改善，」沙阿實驗室的四年級醫學生、研究共同作者傑伊·錢達爾（Jay Chandar）表示，「這強烈支援了我們的假設，即抑制ZNF638能使腫瘤更容易受到免疫療法的攻擊。」

「過去使用免疫檢查點抑制劑治療膠質母細胞瘤的試驗大多失敗，因此找到一個新的治療靶點並發現病毒模擬可能有效，這令人非常興奮，」神經外科博士後學者、研究共同作者迪帕·西塔拉姆（Deepa Seetharam）表示，「我對這項研究能夠改善膠質母細胞瘤患者的預後感到樂觀。」

這項研究不僅為ZNF638作為生物標記提供了潛在的應用價值，還為未來的個性化治療計劃鋪平了道路。沙阿博士指出，免疫檢查點抑制劑目前尚未被批准用於治療膠質母細胞瘤，因此過去的治療都是根據個案進行。利用ZNF638作為生物標記，可以預測哪些患者可能對免疫檢查點抑制劑療法產生反應，從而改變這一現狀。

「雖然生物標記是當前的首要成果，但我們的長期目標仍然是開發一種能夠穿透腦部的藥物，專門針對膠質母細胞瘤中的ZNF638，使免疫檢查點抑制劑能夠更有效地治療更多患者，」沙阿博士表示，「這樣的協同治療將是未來免疫療法在膠質母細胞瘤治療中的關鍵。」

參考文獻：
Activating Antiviral Immune Responses Potentiates Immune Checkpoint Inhibition in Glioblastoma Models, 17 March 2025, Journal of Clinical Investigation. DOI: 10.1172/JCI183745