耶魯科學家改寫基因密碼，打造革命性合成生物

耶魯大學的研究團隊成功創造了一種名為「Ochre」的基因重組生物，這項突破性的技術使得合成蛋白質的生產成為可能，並為醫學、生物科技及工業領域帶來前所未有的應用前景。這項研究由耶魯大學的合成生物學家完成，他們利用自行開發的細胞平臺，改寫了生物的基因密碼，創造出一種僅含單一終止密碼子的基因重組生物（GRO）。研究人員表示，這些合成蛋白質將為社會及人類健康帶來無數的醫療與工業應用。

這項具有里程碑意義的研究成果已發表於《自然》期刊，文中詳細描述了Ochre的創造過程。Ochre將冗餘（或稱退化）的密碼子完全壓縮為單一密碼子。密碼子是DNA或RNA中的三個核苷酸序列，負責編碼特定的胺基酸，而胺基酸則是蛋白質的生物化學基本組成單位。

耶魯大學醫學院分子、細胞與發育生物學教授，同時也是該論文共同資深作者的Farren Isaacs表示：「這項研究讓我們能夠探討基因密碼的可塑性，並展示瞭如何透過工程手段賦予蛋白質多功能性，開啟了可程式設計生物治療與生物材料的新時代。」

這項突破性進展建立在該團隊2013年發表於《科學》期刊的研究基礎上，當時他們首次成功構建了基因重組生物。在該研究中，研究人員展示瞭如何保護基因工程生物，並生產出具有非天然化學特性的合成蛋白質與生物材料。

Ochre的創造是大腸桿菌中非冗餘基因密碼的重要一步，特別適合生產含有多種不同合成胺基酸的合成蛋白質。耶魯大學醫學院細胞與分子生理學副教授，同時也是該研究共同資深作者的Jesse Rinehart將這項突破稱為「基於超過1000次精確編輯的全基因組工程，其規模遠超我們以往的任何工程成就。」

Rinehart進一步指出：「這是一項令人興奮的平臺技術，為生物科技在學術與商業領域開闢了廣泛的應用前景。我們不僅希望推動科學知識的進步，更希望開發出對社會有益的工業應用。」

密碼子作為DNA或RNA中的三個核苷酸序列，就像蛋白質合成的指令手冊，告訴細胞在蛋白質鏈中新增哪種天然胺基酸，或在終止密碼子的情況下，終止蛋白質合成。這個過程稱為「轉譯」，透過mRNA攜帶的遺傳資訊，基因密碼不僅決定了胺基酸的順序，還控制了轉譯的開始與結束。

該研究的第一作者，耶魯大學分子、細胞與發育生物學博士後研究員Michael Grome將密碼子比喻為生命基因配方中的三字母單詞。他解釋道：「細胞內的核糖體就像3D印表機，讀取這些配方。每個單詞都代表一種胺基酸，而我們的研究則是將這些單詞重新編碼，賦予它們新的功能。」

具體而言，研究人員消除了三個終止密碼子中的兩個，並將四個密碼子重新分配給非退化功能，包括兩個重新編碼的終止密碼子，用於將非標準胺基酸編入蛋白質中。這項工作不僅引入了數千次精確的基因組編輯，還透過AI引導設計與重新設計必要的蛋白質和RNA轉譯因子，創造出一種能夠在其配方中新增兩種非標準胺基酸的菌株。這些非標準胺基酸賦予蛋白質多種新特性，例如可程式設計生物製劑的免疫原性降低，或生物材料的導電性增強。

這項成果是耶魯系統生物學研究所兩個實驗室多年合作的結晶。Rinehart與Isaacs的合作始於2010年，當時他們在相鄰的實驗室工作。Isaacs長期致力於基因組工程，而Rinehart的研究則聚焦於蛋白質的合成與功能。

Isaacs對這項新平臺可能帶來的「殺手級應用」感到興奮，例如透過合成化學工程蛋白質藥物，減少用藥頻率或不良免疫反應。研究團隊在2022年的一項研究中展示了這一應用，當時他們將非標準胺基酸編入蛋白質，展示了更安全、可控的蛋白質生物製劑半衰期調控方法。

Ochre細胞的創造進一步擴充套件了這些功能，使其能夠用於構建多功能生物製劑。Isaacs與Rinehart目前擔任耶魯生物科技衍生公司Pear Bio的顧問，該公司已獲得這項技術的授權，用於商業化可程式設計生物製劑。

參考文獻：Michael W. Grome等人，《Engineering a genomically recoded organism with one stop codon》，2025年2月5日，《自然》。DOI: 10.1038/s41586-024-08501-x