關閉焦慮：科學家發現大腦的隱藏開關

科學家已精準定位出大腦中的一條神經迴路，一旦被啟用，它能在不損害記憶的情況下減輕焦慮。透過使用對光敏感的藥物，他們找出了一條頗具潛力的神經通路，有望帶來更有效、更安全的焦慮治療方法。

康奈爾大學威爾醫學院的研究人員發現了一條特定的大腦神經迴路，抑制這條迴路時，至少在臨床前模型中，能減輕焦慮且不會造成明顯的副作用。他們的研究成果突顯了治療焦慮症的一個潛在新目標，並引入了一種更廣泛的策略，即利用一種稱為光藥理學的技術，研究藥物在大腦中的作用。

這項研究於1月28日發表在科學期刊《神經元》上，探究了實驗性藥物化合物如何與一種稱為代謝型穀氨酸受體2（mGluR2）的腦細胞受體相互作用。雖然mGluR2受體存在於許多大腦神經迴路中，但研究人員發現，在通往杏仁核（大腦中參與處理情緒的區域）的特定通路中啟用它們，能顯著減少與焦慮相關的行為，且不會造成有害的副作用。這是一個充滿希望的進展，因為現有的許多焦慮和恐慌症治療方法，往往會導致認知障礙和其他不良後果。

研究的資深作者、康奈爾大學威爾醫學院生物化學副教授約書亞·列維茨博士表示：「我們的研究結果指出了治療焦慮相關疾病的一個新的重要目標，並表明我們基於光藥理學的方法，作為一種精確逆向研究治療藥物在大腦中作用機制的途徑，具有更廣泛的前景。」

該研究的共同第一作者分別是赫爾馬尼·蒙古巴博士、伊普西特·斯里瓦斯塔瓦博士（分別是列維茨實驗室的前博士後研究員和現任博士後研究員），以及凡妮莎·古策特博士（研究進行時是列維茨實驗室的博士生）。

在先前的臨床前和小型臨床研究中，啟用mGluR2（一個能減弱其所屬神經元突觸傳遞的微小「調光開關」）已被證明具有減輕焦慮的效果。然而，這類藥物的研發在一定程度上受到了對潛在副作用的擔憂的阻礙。mGluR2存在於許多不同的大腦神經迴路中，針對它們的藥物通常也會啟用mGluR家族的其他成員，增加了這些藥物產生不良副作用的可能性。

在這項新研究中，列維茨博士及其團隊藉由他們新的特定迴路藥物作用繪製工具，加深了對mGluR2啟用劑在大腦中作用機制的理解。在最初的實驗中，他們證實了杏仁核中稱為基底外側杏仁核（BLA）的部分，是mGluR2啟用化合物發揮減輕焦慮作用的主要部位。利用遺傳工具和一種能沿神經纖維向上移動的特殊示蹤劑標記病毒，他們分離出了兩條終止於BLA、高度表達mGluR2且在活躍時會誘發小鼠焦慮症狀的特定神經迴路。

接下來，他們採用了列維茨博士在2010年代初攻讀研究生時首次開發的光藥理學技術。該技術使用與mGluR2相連的小分子，在特定顏色的光照射下，能啟用任何感興趣的大腦神經迴路中的受體。研究團隊發現，在從稱為腹內側前額葉皮層的大腦區域延伸至BLA的其中一條BLA神經迴路中，啟用mGluR2訊號減少了空間迴避行為（小鼠典型的焦慮表現）。然而，這種減輕焦慮的效果伴隨著記憶損害，是一個不良副作用。

列維茨博士說：「我們觀察到的這種工作記憶缺陷，可能是典型焦慮藥物導致認知障礙的一個原因。」

在另一條從稱為腦島（大腦中整合感覺和內感受（身體內部感知）的部分）延伸至BLA的神經迴路中，啟用mGluR2產生了不同的減輕焦慮效果，使社交能力和進食行為恢復正常。在這種情況下，沒有明顯的認知障礙，這表明腦島 - BLA神經迴路可以作為一個可能無副作用的治療焦慮及相關病症的目標，進一步深入研究。

列維茨博士表示：「接下來的其中一個步驟，是要找到一種方法，有選擇性地針對這條神經迴路，也就是說，不能透過mGluR2，因為mGluR2到處都有。」

他說，他和同事們目前正在朝著這個目標努力，同時也在利用他們新的神經迴路繪製工具，研究其他型別的藥物，包括阿片類藥物和抗抑鬱藥。

參考文獻：赫爾馬尼·蒙古巴、伊普西特·斯里瓦斯塔瓦、凡妮莎·A·古策特、阿什娜·辛格、阿克莎拉·維賈伊、梅蘭妮·克里斯特、阿尼斯爾·阿雷芬、索尼爾·圖克拉爾、約翰內斯·布羅伊哈根、約瑟夫·M·斯圖延斯克、康納·利斯特恩和約書亞·列維茨所著的《投射靶向光藥理學揭示突觸前mGluR2在額葉前皮層和腦島 - 杏仁核突觸中的不同抗焦慮作用》，2025年1月28日，《神經元》。DOI：10.1016/j.neuron.2025.01.002

本故事中報導的研究部分由美國國家心理健康研究所和美國國家神經疾病和中風研究所資助，這兩個機構均隸屬於美國國立衛生研究院，資助撥款號分別為R01MH129693、R01MH123154、R01MH118451、R01NS126073、F31MH123130和K08MH127383 。