基因註定早發阿茲海默症，他卻在70多歲依然健康？

一位因基因突變本應在50多歲就患上早發性阿茲海默症的男子，如今已70多歲卻依然沒有任何症狀。科學家們正試圖解開這個謎團。這位現年75歲的男子道格·惠特尼（Doug Whitney），是已知僅有的三位逃脫遺傳命運的人之一，成功避開了一種名為「顯性遺傳性阿茲海默症」（DIAD）的罕見疾病。

DIAD由多種基因突變引起，佔所有阿茲海默症病例的不到1%，其症狀通常在35至55歲之間出現。2月10日發表在《自然醫學》期刊上的一項新研究詳細介紹了惠特尼的案例，並指出了可能保護他免受神經退化性疾病影響的潛在因素。研究共同第一作者、華盛頓大學醫學院神經學助理教授豪爾赫·利佈雷-格拉（Jorge Llibre-Guerra）博士表示，一個假設是，惠特尼曾在船上擔任機械師，長期暴露在高溫環境中，這可能在某種程度上增強了他的抵抗力。

這份報告為理解如何減緩或阻止阿茲海默症發病的分子機制提供了潛在的關鍵線索。史丹佛大學阿茲海默症研究員麥可·格雷修斯（Michael Greicius）博士表示，這類案例可能是解開疾病謎團的重要來源。

惠特尼告訴研究團隊，他認為自己是家族中少數逃脫DIAD基因突變的人之一。61歲時，惠特尼首次接觸研究人員，希望參與一項關於DIAD的大型試驗。當時，他沒有任何阿茲海默症的症狀，而他的母親和她的13個兄弟姐妹中有11人都在50多歲時發病。

DIAD由三種基因突變引起：澱粉樣前體蛋白（APP）、早老素-1（PSEN1）或早老素-2（PSEN2）。絕大多數DIAD患者只攜帶其中一種突變，但利佈雷-格拉表示，他也見過一些攜帶多種突變的案例。一旦繼承了這些突變，幾乎有99.99%的機率會發病。因此，惠特尼發現自己攜帶PSEN2基因突變時感到非常震驚。

如今，75歲的惠特尼依然沒有出現任何症狀，這使他成為已知僅有的三位逃脫DIAD命運的人之一。為了理解惠特尼的保護機制，研究團隊透過腦部掃描尋找阿茲海默症的典型跡象，即澱粉樣蛋白斑塊和tau蛋白纏結。結果顯示，惠特尼的大腦中充滿了澱粉樣蛋白，但與其他DIAD患者不同的是，tau蛋白僅侷限於大腦的一個小區域，位於他的左枕葉。

這一發現支援了「如果我們阻止澱粉樣蛋白的下游效應，可能會延緩疾病發作」的觀點。換句話說，惠特尼的大腦中似乎打破了澱粉樣蛋白和tau蛋白之間的連鎖反應。研究團隊目前的核心問題是：是什麼阻止了tau蛋白的擴散？

這一觀察結果與另一位攜帶PSEN1基因突變的DIAD「逃脫者」的情況相呼應。裡爾大學Inserm研究所的阿茲海默症研究員讓-查爾斯·蘭伯特（Jean-Charles Lambert）表示，一些基因變異已知可以對抗阿茲海默症，例如APOE基因的E2等位基因，但研究團隊並未在惠特尼的基因組中找到這些已知的變異。

相反，他們發現了其他幾種可能與阿茲海默症相關的變異，包括GPCPD1基因中的一個變異，以及CD33基因中的一個變異，後者與大腦的免疫反應有關。此外，研究團隊還在惠特尼的腦脊液中發現了高於正常水平的「熱休克蛋白」，這種蛋白有助於保護身體免受環境壓力（如極端高溫）的影響，可能與惠特尼曾在高溫引擎室工作的經歷有關。

利佈雷-格拉表示，熱休克蛋白可能阻止了更多tau蛋白的錯誤折疊和擴散，但這目前只是一個假設。蘭伯特認為這一解釋「高度推測性」，因為支援它的證據仍非常初步。格雷修斯則表示，惠特尼的抵抗力可能有「無數其他解釋」，但這是一個「有趣且合理的假設」。

研究團隊的基因分析是一個「合理的初步探索」，但可能仍有「數千種潛在的保護性變異未被發現」。由於這僅是一個單一案例研究，要確定具體的基因變異或環境因素仍然具有挑戰性。然而，格雷修斯認為，這類研究對於提出新假設非常有用。

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