心理疾病與物質使用：基因揭示的雙向關係

為何吸菸、飲酒和大麻使用會與心理疾病扯上關係？這個問題的答案既複雜又對心理健康至關重要。香菸、酒精和大麻因其精神活性而被數億人使用。有人可能在分手後借酒消愁，或在考試壓力後透過吸食大麻放鬆，甚至點燃香菸以為能幫助集中注意力。雖然這些物質使用行為相當普遍，但我們也知道，吸菸者、酗酒者和大麻使用者更容易患上憂鬱症或焦慮症等心理疾病。要確定物質使用與心理疾病之間的關聯性，比表面上看起來更為困難。然而，最新的研究正在幫助我們釐清這一問題，並可能改善這些情況的預防和治療。

科學已經證明，可能增加心理疾病風險的生活事件——例如童年創傷或親人意外去世——也可能導致物質使用增加。儘管這一見解很有用，但另一種可能的解釋是，物質使用和心理疾病之間存在相互影響的關係。如果我們能確定哪一方導致了另一方，就能進行幹預。許多人直覺認為，心理疾病的症狀會導致某人使用（更多）物質。這反映在上述的例項中，因為憂鬱、焦慮和疲勞感可能是使用物質的原因。但反過來也有可能：使用精神活性物質會導致心理疾病。

通常，要確定一種行為或狀況是否導致另一種行為或狀況，科學家會進行隨機對照試驗。例如，假設我們想測試吸菸是否會導致憂鬱症。人們可以被隨機分配到不同組別，一組被要求每天吸一包菸，另一組則完全不吸菸。然後，這些組別需要被長期追蹤，以觀察吸菸組是否比非吸菸組更容易患上憂鬱症。當然，你可以看出為什麼要求人們吸菸在倫理上是有問題的。或者，我們可以追蹤一群人多年，觀察物質使用和心理疾病如何自然地相互關聯。但這裡也有一個問題：使人們更容易患上心理疾病和物質使用的因素（例如早期創傷）可能讓人誤以為心理疾病和物質使用之間存在因果關係，而實際上這些其他因素解釋了它們的共現。

近年來，一種新的科學方法在因果推論領域中嶄露頭角。一個人對物質使用的傾向和心理疾病的風險部分由基因決定，科學家已經識別出許多相關的基因變異。雖然整體的基因風險由大量基因變異決定，但有些變異具有特別強的影響力。對於物質使用，我們對最強的基因變異的作用有相對清晰的瞭解。例如，吸菸最重要的基因變異位於決定大腦中尼古丁受體數量的基因中。如果你有A變異而不是G變異，你的尼古丁受體會更少，這意味著你對吸菸的初始神經效應不太敏感。這會讓你更快地吸更多菸，更容易上癮。許多與問題性飲酒相關的基因變異位於幫助你分解血液中酒精的酶基因中。

令人驚訝的是，這些基因變異可以幫助我們解開物質使用與心理疾病之間的關係。關鍵在於，你從父母那裡繼承的基因變異在受孕時是隨機分配的。因此，你是否獲得增加某種特質風險的基因變異或降低風險的基因變異，是由運氣決定的。人群中有一組人會擁有吸菸基因的A變異，使他們比擁有G變異的另一組人更容易吸菸。由於這些基因差異在出生前是隨機發生的，它們獨立於其他影響因素。在具有較高吸菸基因風險的人群中，我們會發現肺癌的發生率高於平均水平。同樣地，如果我們想知道吸菸是否會導致憂鬱症，我們可以測試較高的吸菸基因風險是否伴隨著較高的憂鬱症風險。

這種方法被稱為孟德爾隨機化。在一項系統性回顧中，我和同事評估了63項關於物質使用與心理疾病關係的孟德爾隨機化研究，以確定我們目前學到了什麼。這項工作的一個重要結論是，心理疾病的症狀可能導致過度飲酒，而反過來——飲酒導致焦慮、憂鬱和雙相情感障礙等心理疾病——並不明顯。看來酒精確實被用作一種「自我治療」——例如，用來麻痺焦慮或憂鬱的感覺。雖然臨床觀察表明，成功減少問題性飲酒的個體心理健康有所改善——這使得減少飲酒成為一個值得追求的目標——但孟德爾隨機化的研究結果表明，飲酒通常不是這些心理疾病的根本原因。

有趣的是，吸菸的研究結果有所不同。有證據表明，心理疾病可能導致人們吸更多菸。然而，更強的證據表明，吸菸會增加患上心理疾病的風險，特別是憂鬱症、雙相情感障礙和精神分裂症的風險。一個合理的解釋是，吸入的香菸煙霧中的有毒化合物會引起全身細胞的炎症和氧化壓力，這些過程已知會預測心理疾病。

另一個特別有趣的關係是大麻使用與精神分裂症之間的關係。雖然大麻經常被提及為發展精神病和精神分裂症（一種精神病性障礙）的風險因素，但之前缺乏對這種關係因果性質的令人信服的證據。孟德爾隨機化研究現在表明，與吸菸類似，存在一種雙向關係：大麻似乎會增加精神分裂症的風險，但反過來也成立，即那些容易患上精神分裂症的人更可能開始使用大麻。

雖然這是一種強大的方法，但孟德爾隨機化只有在滿足某些嚴格假設的情況下才能有效運作。這是否總是成立是值得懷疑的。最重要的陷阱是許多基因變異是多效性的，意味著它們影響的不是一個或幾個特質，而是許多特質。這對孟德爾隨機化來說可能是一個挑戰。假設增加人們吸菸風險的基因變異恰好也在憂鬱症的發展中扮演直接角色。這意味著，如果我們發現該吸菸相關變異對憂鬱症的影響，可能並非由於吸菸。雖然導致上述穩健研究結果的研究廣泛檢查並糾正了這些多效性效應，但我們回顧的其他一些研究並未這樣做。需要更多考慮這些問題的研究——以及與不同型別研究方法的研究結果進行比較——才能更確定地得出結論。

總體而言，這些研究提供了重要的新見解，顯示物質使用與心理疾病之間的關係比之前認為的更加複雜。特別有影響力的是吸菸可能導致心理疾病的發現。醫療專業人員可能會猶豫是否要與患有心理疾病的患者討論戒菸的話題；吸菸可能看起來是他們最不重要的問題。我們的回顧表明，這需要改變，因為戒菸實際上可能幫助患者康復。孟德爾隨機化研究的證據與精心進行的縱向研究相吻合，這些研究表明戒菸可以改善心理健康和認知功能。未來，富有同情心地幫助患有心理疾病的患者戒菸應該成為優先事項。

此外，我們需要更加努力地減少整體人群中的吸菸率，因為全球的吸菸率仍然很高。特別重要的是要預防心理健康風險高的青少年吸菸，因為吸菸可能成為發展心理疾病的觸發因素。也許我們可以透過警告人們吸菸不僅會導致肺癌等疾病，還可能增加他們患上心理疾病的風險來加強公共衛生訊息。這可能幫助我們一石二鳥：減少一種致命的習慣並促進心理健康。