科學家首次捕捉到癌症DNA修復的隱密策略

一項新的結構藍圖為精準打擊癌細胞，尤其是帶有BRCA1和BRCA2基因突變的癌細胞，鋪平了道路。DNA修復蛋白質如同人體的分子編輯器，持續識別並修復我們遺傳密碼中的損傷。長期以來，癌症研究中的一大挑戰便是理解癌細胞如何利用一種名為聚合酶θ（Pol-theta）的蛋白質來支援其生存。如今，斯克裡普斯研究所的科學家們首次捕捉到了Pol-theta在行動中的高解析度影像，揭示了其在癌症發展中的角色。

這項研究於2025年2月28日發表在《自然結構與分子生物學》期刊上，研究顯示Pol-theta在與斷裂的DNA鏈結合時會經歷顯著的結構轉變。透過繪製Pol-theta的活性DNA結合狀態，這項研究為設計更精確和有效的癌症療法奠定了基礎。

「我們現在對Pol-theta的工作原理有了更清晰的認識，這將使我們能夠更精確地阻斷其活性，」斯克裡普斯研究所教授、資深作者加布裡埃爾·蘭德爾表示。從技術上講，Pol-theta是一種酶，即一種加速化學反應的蛋白質，包括與細胞修復相關的反應。DNA損傷是細胞面臨的持續問題，每天在我們體內發生數百萬次。細胞通常使用高度精確的機制來修復這些斷裂，但某些癌症——尤其是由BRCA1或BRCA2突變引起的癌症，如某些乳腺癌和卵巢癌——缺乏這種功能。相反，它們依賴於一種更容易出錯的方法，由Pol-theta控制。

「Pol-theta是一個重要的目標，許多製藥公司將其視為治療DNA修復途徑缺陷的癌症的一種有前途的方法，」蘭德爾實驗室的前博士後研究員、第一作者克里斯托弗·澤裡奧補充道。儘管先前的研究已經繪製了Pol-theta部分結構，但該酶與DNA的相互作用並未得到充分理解。「缺失的部分是Pol-theta如何實際與DNA結合，這對藥物開發至關重要，」澤裡奧說。

先前的研究表明，Pol-theta存在於兩種形式：四聚體（四個酶複製體）和二聚體（兩個酶複製體）。但Pol-theta為何以及如何在這些形式之間轉變尚不清楚。在這項研究之前，Pol-theta的結構僅在非活性狀態下被捕捉，這使得關於該酶如何與DNA相互作用的知識存在重大空白。「這就像試圖確定蜜蜂如何獲取花蜜，而你只見過閉合的花朵。你知道這種互動必須發生，但沒有看到它，機制仍然是個謎，」蘭德爾解釋道。

利用冷凍電子顯微鏡和生化實驗，研究團隊在捕捉Pol-theta修復DNA的過程中做出了一個驚人的發現：每當Pol-theta與斷裂的DNA鏈結合時，它總是從四聚體轉變為一種前所未見的二聚體配置。一旦進入活性狀態，Pol-theta會使用兩步過程修復DNA：首先，該酶在斷裂的DNA鏈上尋找稱為微同源性的小匹配序列。一旦找到匹配序列，Pol-theta會將斷裂的DNA鏈固定在一起，使它們能夠被縫合——而不需要額外的能量。大多數酶需要能量來發揮功能，但Pol-theta依賴於匹配DNA序列之間的自然吸引力，使它們能夠自行結合。

「如果我們能阻斷這個過程，我們可以使依賴Pol-theta的癌症對治療更加敏感，」澤裡奧說。重要的是，Pol-theta在健康細胞中的含量很低，這使其成為癌症治療的一個有希望的目標。與依賴Pol-theta作為缺陷修復途徑的癌細胞不同，健康細胞依賴於需要能量的更精確的修復機制——確保更精確的DNA修復。由於健康細胞不需要Pol-theta來生存，阻斷該酶的活性可能不會對健康組織造成廣泛損害。

「大多數癌症藥物針對的蛋白質也是健康細胞所需的，」蘭德爾指出。「專門針對Pol-theta應該只會殺死癌細胞，降低治療期間副作用的可能性。」抑制Pol-theta的藥物已經進入臨床試驗，但它們目前必須與其他療法結合才能有效發揮作用。雖然這項研究可以為更精確的藥物開發提供資訊，但進一步的研究可能會揭示該酶在細胞功能中可能扮演的其他角色。

「我們還想了解Pol-theta為何以其四聚體形式存在，以及它如何與其他DNA修復酶相互作用，」蘭德爾說。這些見解可能會帶來針對BRCA相關癌症的新方法。

參考文獻：Christopher J. Zerio, Yonghong Bai, Brian A. Sosa-Alvarado, Timothy Guzi and Gabriel C. Lander, Human polymerase θ helicase positions DNA microhomologies for double-strand break repair, 2025年2月28日, 《自然結構與分子生物學》。DOI: 10.1038/s41594-025-01514-8。這項工作得到了美國國家衛生研究院（F32CA288144, GM14305, and S10OD032467）的資助。