突破性發現：YAQ-005藥物有望拯救肝細胞免受氨毒侵害

科學家們最近揭開了氨如何透過損害粒線體來破壞肝細胞的機制，這項發現為治療肝病帶來了新的希望。現有藥物YAQ-005在預防這種損害和恢復肝功能方面顯示出潛力，這對於數百萬因肝硬化而導致氨積聚的患者來說，可能是一項改變生命的治療方案。

高濃度的氨會破壞肝細胞中的粒線體，這些結構負責生成能量。然而，倫敦大學學院（UCL）的研究人員在一項新的小鼠研究中發現，一種即將進入臨床試驗的現有藥物可能幫助預防這種損害。這項研究於3月7日發表在《科學進展》（Science Advances）期刊上，首次揭示了氨積聚（即高氨血癥）如何直接損害肝細胞，並詳細描述了這種損害在與人類肝病極為相似的小鼠模型中的發生過程。

高氨血癥已被證實與肝病患者的腦功能障礙有關，但有效的治療方法有限，通常導致不良的預後。研究的高階作者、UCL肝臟與消化健康研究所的Rajiv Jalan教授表示：「氨是一種毒素，通常透過肝臟中的尿素迴圈從體內清除。我們知道肝病患者會積聚氨，這可能導致包括腦部問題在內的多種問題。但直到現在，我們還不清楚這具體是如何發生的。」

在這項研究中，研究人員證實氨透過損害粒線體來殺死肝細胞，這些粒線體除了在清除體內氨方面發揮作用外，還作為細胞的能量工廠。這是一個惡性迴圈，粒線體損害越多，氨積聚越多，最終導致整個系統崩潰。

全球有1億肝硬化患者，其中約300萬人因血液和腦組織中氨水平升高而住院，出現意識混亂或昏迷症狀，預計其中10-15%的患者在發作後三個月內死亡。對於這些患者來說，這項研究帶來了好訊息，研究顯示現有藥物YAQ-005（以前稱為TAK-242）可以阻止肝細胞中粒線體的損害，使它們能夠將氨轉化為尿素，以便透過尿液排出體外（這一過程稱為尿素迴圈）。

YAQ-005已由UCL的商業化公司UCLB獲得專利，並授權給UCL的衍生公司Yaqrit，目前正在進行針對急性慢性肝衰竭（與肝硬化相關的疾病）的II期臨床試驗。研究作者認為，這種藥物也可能對患有尿素迴圈障礙和其他導致氨水平升高的遺傳性疾病的兒童有效，這些疾病會引起粒線體功能障礙（肝粒線體病）。

在研究中，研究人員觀察到，在兩種小鼠模型中，氨水平升高導致兩種蛋白質RIPK1和RIPK3的增加，這會導致粒線體損害和一種危險的細胞死亡形式，不僅損害肝臟，還損害包括免疫系統在內的其他器官。此外，TLR4訊號通路的活性也增加，該通路在檢測到病原體時會提醒免疫系統，並已知會誘導RIPK1蛋白的產生。

RIPK1和RIPK3的增加與肝臟疤痕和肝細胞死亡的增加相對應，首次證明瞭氨直接導致肝損傷。研究團隊隨後使用了兩種藥物，RIPA-56來阻斷RIPK1通路，YAQ-005來防止TLR4通路的啟用，這導致小鼠的肝損傷和細胞死亡顯著減少。

研究的第一作者、來自UCL肝臟與消化健康研究所和萊頓大學醫學中心的Annarein Kerbert博士表示：「目前尚無針對預防慢性肝病進展的靶向藥物。在這項研究中，我們展示了YAQ-005在保護肝臟免受高氨血癥毒性影響方面的潛力。因此，我們認為這可能是一種潛在的新型療法，用於治療肝硬化的疾病進展。我們的目標是在概念驗證臨床研究中進一步研究這一點。」

YAQ-005的II期臨床試驗將由Yaqrit贊助，並由歐盟資助，預計將於2025年年中開始招募肝衰竭患者，這將為該治療在人類患者中的首次概念驗證提供機會。

Yaqrit的CEO Troels Jordansen補充道：「我們期待將這款從UCL授權的創新藥物推進到急性慢性肝衰竭的II期試驗。這是一種複雜且危及生命的疾病，迫切需要新的治療方法。」

這項研究得到了歐洲肝臟研究協會（EASL）授予的Sheila Sherlock博士後獎學金的支援。