帕金森氏症治療重大突破：科學家解開數十年之謎

WEHI研究團隊近日在《科學》期刊上發表了一項重大發現，他們成功解析了與帕金森氏症密切相關的PINK1蛋白質結構。這項突破性研究為開發減緩或阻止帕金森氏症進展的新藥物鋪平了道路。

PINK1蛋白質與全球增長最快的神經退化性疾病——帕金森氏症直接相關，早在20多年前就被發現。然而，直到現在，其結構、如何附著於受損的粒線體以及其啟用機制仍是一個謎。WEHI帕金森氏症研究中心的科學家首次繪製了人類PINK1與粒線體結合的結構圖，這項發現可能為目前無法治癒或無疾病修飾藥物的帕金森氏症帶來新的治療希望。

帕金森氏症是一種隱匿的疾病，通常需要數年甚至數十年才能確診。除了常見的顫抖症狀外，還包括認知障礙、言語問題、體溫調節和視力問題等近40種症狀。在澳洲，超過20萬人患有帕金森氏症，其中10%至20%為早發性帕金森氏症，即在50歲前確診。帕金森氏症對澳洲經濟和醫療系統的影響每年超過100億澳元。

粒線體在所有生物體的細胞層面產生能量，需要大量能量的細胞可能含有數百甚至數千個粒線體。PARK6基因編碼的PINK1蛋白質透過檢測受損的粒線體並標記它們以進行清除來支援細胞存活。在健康人體中，當粒線體受損時，PINK1會聚集在粒線體膜上，並透過一種稱為泛素的小蛋白質發出訊號，指示需要清除受損的粒線體。PINK1泛素訊號是受損粒線體特有的，當患者的PINK1發生突變時，受損的粒線體會在細胞中積累。

儘管PINK1與帕金森氏症，特別是早發性帕金森氏症有關，但研究人員一直無法視覺化它，也不瞭解它如何附著於粒線體並被啟用。WEHI泛素訊號部門主任David Komander教授表示，他的團隊多年的工作終於解開了人類PINK1的外觀以及它如何在粒線體上組裝並被啟用的謎團。

該研究的首席作者、WEHI資深研究員Sylvie Callegari博士指出，PINK1以四個不同的步驟工作，其中前兩個步驟是首次被觀察到。首先，PINK1感知粒線體損傷，然後附著於受損的粒線體。一旦附著，它會標記泛素，然後泛素與一種稱為Parkin的蛋白質連線，以便受損的粒線體可以被回收。

長期以來，利用PINK1作為潛在藥物治療的目標一直被提出，但由於PINK1的結構及其如何附著於受損的粒線體未知，這一目標尚未實現。研究團隊希望利用這項知識找到一種藥物，以減緩或阻止PINK1突變患者的帕金森氏症進展。

帕金森氏症的一個特徵是腦細胞的死亡。人體每分鐘約有5000萬個細胞死亡並被替換，但與身體其他細胞不同，腦細胞死亡後，其替換速度極低。當粒線體受損時，它們停止產生能量並向細胞釋放毒素。在健康人體中，受損的細胞會透過一種稱為粒線體自噬的過程被處理掉。而在帕金森氏症和PINK1突變患者中，粒線體自噬過程不再正常運作，毒素在細胞中積累，最終導致細胞死亡。腦細胞需要大量能量，對這種損傷特別敏感。

參考文獻：Structure of human PINK1 at a mitochondrial TOM-VDAC array by Sylvie Callegari, Nicholas S. Kirk, Zhong Yan Gan, Toby Dite, Simon A. Cobbold, Andrew Leis, Laura F. Dagley, Alisa Glukhova and David Komander, 13 March 2025, Science.DOI: 10.1126/science.adu6445