男性避孕新選擇即將問世

若能跨越監管障礙，未來五到十年男性或有更多避孕選擇。科學家們對男性很快將有新型避孕方式持審慎樂觀態度。

1960年，一種新藥從臥室到街頭，徹底改變了社會。荷爾蒙避孕藥的問世，讓女性獲得了生殖自主權，也有了更有效的計劃生育方式。此後，更多避孕選擇陸續出現：不同配方的避孕藥、荷爾蒙植入物、避孕貼片、陰道環、子宮內避孕器以及屏障避孕法。

然而在過去60年裡，男性的避孕選擇卻毫無新增，仍只有避孕套和輸精管結紮術這兩種。但它們都有各自的問題：避孕套失誤率相對較高（高達12%）；輸精管結紮術則是永久性的。波士頓布萊根婦女醫院的泌尿科醫生亞歷山德拉·喬伊斯·伯傑表示，這兩種方式都無法讓男性像女性那樣自如地控制生育能力。

新型男性避孕方式迫在眉睫。加州大學洛杉磯分校男性診所主任傑西·米爾斯稱：『在美國許多州，女性獲得避孕服務不再有保障，男性避孕問題尤其備受關注。』2022年，美國最高法院的多布斯裁決推翻了羅訴韋德案，一些州的墮胎權受限，人們也開始擔心避孕措施的可及性。這似乎改變了公眾對男性避孕的看法。

儘管擔心永久性不育，一些男性對嘗試新型男性避孕方式心存顧慮，但調查顯示，相當一部分男性希望有新的避孕方式，而且女性也信任伴侶能負責任地使用。最近一項對七個國家超過1.5萬名男性的調查顯示，49%的美國男性表示，新的男性避孕方式推出第一年，他們就會使用（羅訴韋德案被推翻前這一比例為39%）。在一些國家，如奈及利亞和孟加拉國，這一願意嘗試的比例高達76%。與此同時，根據國家不同，大約50%到85%的受訪女性信任男性伴侶能負責任地使用避孕措施。

在2021 - 2023年對七個國家超過1.5萬名男性的調查中，大多數受訪者表示，願意在新型男性避孕方式推出的第一年或此後嘗試。

新的避孕選擇可能在不久的將來問世。我們距離第一種非永久性的生育控制男性避孕方式已近在咫尺，它可能在五到十年內進入藥店，甚至可能有兩種。一種名為NES/T的每日荷爾蒙凝膠，能抑制精子生成；另一種名為ADAM的注射用凝膠，可阻斷精子輸送通道，相關研究前景樂觀。其他選擇，包括每次只作用幾小時的藥物，也在研發中。

南加州大學凱克醫學院的婦科醫生布萊恩·阮表示，考慮到人群和生活方式的多樣性，需要多種男性避孕方式『以滿足所有潛在使用者的需求』。

但主要障礙在於：監管批准。從未有男性避孕方式獲得美國食品藥品監督管理局（FDA）的批准。儘管目前正在測試的避孕方式副作用風險似乎較低，但如果研究人員無法說服FDA，對男性（男性不會因懷孕面臨健康風險）避孕使用不同於女性的安全標準，所有這些科學進展都將付諸東流。

抑制精子生成

2022年，瑞典34歲的醫護人員奧斯卡·阿爾奎斯特參加了一項臨床試驗，測試NES/T荷爾蒙避孕方式的有效性和安全性。阿爾奎斯特稱：『我的女友克爾斯汀使用避孕措施後反應不佳，有嚴重副作用，我想分擔避孕的責任。』

阿爾奎斯特是參與NES/T試驗的約400名男性之一，該試驗在全球16個地點進行，包括美國。在一年多的時間裡，阿爾奎斯特和其他參與者每天都在雙肩塗抹含有內司屈酮和睪酮的藥用凝膠。內司屈酮是一種合成的孕激素，它會引發一系列反應，阻止睪丸中產生精子所需的雄激素的生成。由於內司屈酮會抑制睪酮的產生，凝膠中新增了足夠的睪酮，以維持男性的性慾和性功能。

NES/T是長效的。每天使用四到十二週，才能將精子生成量降低到每毫升少於100萬個，這是防止懷孕的臨界值。停止使用NES/T後，正常的精子生成會在六個月內恢復。

美國國立衛生研究院避孕開發專案主任戴安娜·布利特表示，總體而言，試驗結果『非常出色』，甚至超出預期。她領導了阿爾奎斯特參加的IIb期試驗。布利特不能透露具體資料，但預計今年年初會釋出結果。

布利特稱：『有效性良好，可逆性也非常好——停止治療後生育能力的恢復可以讓人放心。我們沒有發現任何問題。』副作用似乎也很小。一些男性出現了痤瘡和輕微的情緒變化，但很少有參與者因嚴重副作用退出試驗。

阿爾奎斯特表示，他『肯定會向有機會嘗試的人推薦NES/T』。他感受到的唯一副作用是，在開始使用凝膠的第一個月和停止使用後的第一個月，感覺『有些沮喪』。

西雅圖華盛頓大學的生殖健康研究員約翰·阿莫里看到了試驗結果，他表示『謹慎樂觀』。他的謹慎源於擔心在進一步試驗中，副作用仍可能使NES/T受阻。2016年，一項有前景的雙荷爾蒙男性避孕方式的臨床試驗，因太多參與者報告出現情緒障礙等不良副作用而提前終止。

阿莫里稱：『對副作用的擔憂是男性避孕方式研發受阻的部分原因。』

阿莫里還質疑NES/T在現實生活中的可靠性。他表示：『堅持使用至關重要——如果男性不每天使用，就不會有效果。』而且，NES/T需要每天使用一到兩個月才能見效，這可能會使一些人望而卻步。相比之下，女性開始服用避孕藥後兩到七天就能避免懷孕。

NES/T的成敗將取決於下一階段的試驗，如果能走到那一步的話。在III期試驗中，將在更廣泛的男性群體和更真實的環境中測試其有效性和安全性，參與者受到醫學專家的監督會更少。這將是獲得監管批准前的最後一輪測試。

布利特稱，如果能獲得資金和批准，今年可能會啟動試驗。即使一切順利，她估計NES/T也要再過八到十年才能上市。她幾乎是帶著歉意地說：『第一項NES/T研究已經過去二十年了，我們才剛完成IIb期試驗。做這件事需要很長時間。』

其他抑制精子生成的候選避孕方式研發進度更慢。一些科學家正在重新研究舊的、曾被放棄的候選專案。60多年前的一項試驗中，一種抑制視黃酸的化合物被證明安全有效，視黃酸在成熟精子的生成中起著至關重要的作用，但這項研究後續沒有再深入。

阿莫里稱：『他們發現服用這種藥物時不能喝酒。玩笑話是，如果你不能喝酒，那你可能也不需要它了。』他正在研發新的藥物，在不引起酒精敏感的情況下阻斷視黃酸的生成，但尚未找到適合人體試驗的化合物。

阻斷精子輸送

對於不想服用影響荷爾蒙或精子生成藥物的男性，另一種選擇是使用物理屏障阻斷精子輸送。正在研發的有封堵凝膠。醫生將一種水凝膠注入輸精管，輸精管是一條長30釐米的管道，負責將精子從睪丸輸送到射精管。在體內，水凝膠會變成一種濃稠的半固體物質，就像一道屏障，在射精時阻止精子進入精液。這與輸精管結紮術類似，但不需要切斷輸精管。

米爾斯表示，封堵凝膠的好處是，與荷爾蒙避孕方式相比，不良副作用的可能性非常低。水凝膠是惰性的，只在輸精管區域性起作用，而且至少理論上，透過第二次注射分解凝膠就能輕鬆逆轉效果。主要風險在於注射環節，需要技術熟練的醫生操作，以避免意外損傷或注射位置不準。

有兩家公司正在研發封堵凝膠。弗吉尼亞州的康特拉林公司正在澳大利亞進行一項正在進行的I期臨床試驗，測試其產品ADAM。主要目的是測試安全性。12個月的初步資料顯示，25名參與者均未出現不良副作用，也沒有意外懷孕的情況。

未參與該研究的伯傑表示：『這是一項非常小的試驗，但它似乎100%可逆且安全。』

與此同時，加州的NEXT生命科學公司預計其產品Plan A將在2026年獲得監管批准。伯傑稱這『有點瘋狂』，因為到目前為止，Plan A只在實驗動物身上進行了研究。但像Plan A和ADAM這樣的醫療器械，其監管批准流程比NES/T等藥物要快得多。

即時避孕藥

長期目標是研發即時、短效的生育抑制藥。男性服用一片藥，半小時後就能避免伴侶懷孕。這種藥物會暫時阻止精子的活動能力，從而無法受精。紐約市康奈爾大學威爾醫學院的藥理學家約亨·巴克表示，藥效幾小時後消失，精子就會恢復正常。

即時作用於精子的避孕藥並不是新想法——可以追溯到20世紀60年代——但難點在於找到既有效又可逆的藥物。最近對男性生殖分子機制的研究進展，找到了幾個潛在的目標。

其中一個目標是名為絲氨酸/蘇氨酸激酶33（STK33）的蛋白質。編碼STK33的基因發生突變的男性，因精子缺陷而不育。2024年發表在《科學》雜誌上的一項研究發現，一種能與STK33結合並阻止其功能的分子，可使小鼠暫時不育。

另一個目標是可溶性腺苷酸環化酶（sAC），這是一種對精子活動和成熟至關重要的酶。2023年，巴克及其同事證明，抑制sAC可使雄性小鼠不育，直到藥效消失。該團隊目前正在尋找適合人體試驗的sAC抑制化合物。

巴克將近期的成功歸功於整個行業在藥物設計方面的進步。X射線晶體學等方法可以揭示蛋白質的分子結構。透過在模擬中調整結構，研究人員可以預測哪些修改會改變藥物與目標蛋白質的結合方式。巴克表示，這使得尋找候選藥物的速度比舊的藥物篩選方法更快、更精準。

巴克稱：『30年前，這種藥物設計是不可能的。我們需要化學領域的突破，才能創造出極為精密的候選藥物。』

巴克還在進一步研究一種為女性設計的陰道環，其中含有sAC抑制劑。他希望這種陰道環能透過抑制精子功能防止意外懷孕，從而推動男性sAC抑制避孕藥的研發。

他表示：『到目前為止，它的毒理學特性非常低。』他預計明年將啟動臨床試驗。如果臨床試驗按計劃進行，男性用sAC抑制劑距離獲得監管批准可能不到十年。

監管批准的障礙

隨著NES/T取得有前景的結果，專家們正準備迎接申請監管批准這一重大任務。一個挑戰是，男性避孕藥物的審批標準比女性避孕藥物要高得多。

FDA根據藥物對患者的健康風險和益處來批准或拒絕一種藥物。對於男性避孕而言？『對他們（男性）沒有（健康）益處。零。』伊斯坦布林健康諮詢公司DesireLine的創始人兼執行董事史蒂夫·克雷奇默表示，『除非有完美的副作用表現，否則沒有藥物會被批准。』

服用荷爾蒙避孕藥的女性可能會承受一系列副作用，包括頭痛、情緒變化，甚至血栓。但考慮到分娩的風險，FDA認為這些風險是可以接受的。

對荷爾蒙副作用的低階別擔憂是一回事，但永久性不育的陰影一直籠罩著男性避孕領域。20世紀70年代測試的有前景的男性避孕藥棉酚，效果太好——據估計，在中國參加試驗的男性中，有10%即使在停止服用棉酚後仍不育。

阿爾奎斯特表示：『在參加（NES/T）試驗前，我最擔心的就是永久性不育。要是停藥後我的身體不能恢復生育能力怎麼辦？』

阮參考近期的試驗資料表示，永久性不育並不是男性避孕的固有風險。

阿莫里稱，對男性避孕的先入之見加上監管挑戰，導致製藥公司不願積極研發男性避孕方式。

儘管要使NES/T獲得批准，可能需要FDA改變對其風險的衡量方式，但這種轉變對其他藥物的批准也可能是一個改變遊戲規則的因素。

克雷奇默表示：『真正的問題是，有沒有可能讓FDA將標準提升到關係層面？』他的想法是考慮公平性，即男性在充分知情的情況下同意，並願意為伴侶的利益承擔風險。他指出，FDA可以借鑒世界衛生組織和歐洲藥品管理局的模式，它們更容易接受共同承擔風險的觀點。

儘管NES/T在研發進度上更靠前，但ADAM和其他封堵凝膠可能會更快上市。克雷奇默表示，它們被歸類為醫療器械，而非藥物，遵循不同的監管路徑。大多數情況下，公司不需要提交臨床資料來證明醫療器械的安全性和有效性，這加快了審查流程。

專家們表示，最樂觀的情況是，封堵凝膠在五年內獲得批准，荷爾蒙避孕方式幾年後也能上市。如果真是這樣，這將是自5000年前使用羊膀胱避孕套以來，首批新的男性避孕方式進入市場。