突破性發現：BK離子通道自我調控機制揭密

研究人員近日證實，哺乳動物體內的BK離子通道透過「球鏈機制」進行自我調控。由威爾康奈爾醫學院的科學家們所發表的最新研究，詳細且精確地描繪了這種常見的離子通道如何利用球鏈結構來阻斷通道。這項發現不僅深化了我們對離子通道生物學的理解，更可能為開發針對這些通道的新藥物鋪路，進而治療如癲癇和高血壓等疾病。

離子通道是細胞膜上的蛋白質結構，負責控制帶電分子的進出，在腦細胞間的通訊等關鍵生物過程中扮演重要角色。這項研究於2月19日發表在《自然通訊》期刊上，特別聚焦於哺乳動物的BK（大鉀）通道，該通道負責促進鉀離子的外流。

透過先進的結構成像技術與電腦模擬，研究團隊證實BK通道能夠利用一種長期被理論化的球鏈結構來阻斷離子流動。研究資深作者、威爾康奈爾醫學院麻醉學生理學與生物物理學教授克里娜·尼米吉安博士表示，這些發現揭示了生物學中的一個基本機制，並為調節離子通道活性以治療人類疾病提供了新的方向。

BK通道在調控腦細胞和肌肉細胞的興奮性、控制血管中的血流、處理聽覺訊號以及執行身體其他多種功能中扮演關鍵角色。因此，BK通道的基因或其他功能失調與多種疾病有關，包括癲癇、運動障礙、高血壓和聽力損失綜合症等。然而，BK通道的複雜性和脆弱性使得相關研究困難重重。

鈣離子能夠觸發BK通道開啟其中心通道或孔洞，從而讓大量鉀離子流出細胞。長期以來，研究推測（但從未透過直接成像證實）BK通道能夠利用一個從柔性蛋白質亞基末端擺動的球狀塞子，來阻斷其鈣離子觸發的開放孔洞。在2020年一項廣受引用的研究中，尼米吉安博士及其團隊在名為MthK的較簡單鉀通道中揭示了這種球鏈結構，而MthK是BK通道在細菌中的遠親。而在這項新研究中，他們成功地在更複雜的哺乳動物BK通道Slo1中識別出這種結構。

這項成像工作使用了低溫電子顯微鏡（cryo-EM），並需要找到穩定原本鬆散且靈活的通道結構的方法。尼米吉安博士與威爾康奈爾醫學院的生理學與生物物理學教授阿萊西奧·阿卡爾迪合作，利用計算模擬技術揭示了蛋白質塞子如何阻斷孔洞的關鍵結構細節。

尼米吉安博士解釋道：「我們無法獲得這種孔洞結合結構的清晰cryo-EM影象，因為它以多種不同的構型結合。最終，在模擬的幫助下，我們發現塞子的前三個胺基酸對於結合至關重要，而其餘部分則形成了一個靈活的鏈長。」

目前，尼米吉安博士及其團隊正在研究細胞膜中與脂肪相關的分子如何影響BK通道的活性。這項研究為未來開發更精準的藥物治療策略提供了重要的科學基礎。

參考文獻：Shubhangi Agarwal, Elizabeth D. Kim, Sangyun Lee, Alexander Simon, Alessio Accardi and Crina M. Nimigean, Ball-and-chain inactivation of a human large conductance calcium-activated potassium channel, Nature Communications, 19 February 2025. DOI: 10.1038/s41467-025-56844-4