史丹佛科學家揭密：380個基因變異如何驅動癌症發展

史丹佛大學的研究團隊近期在癌症研究領域取得重大突破，他們從龐大的基因資料中篩選出380個關鍵的基因變異，這些變異被證實對癌症的發展具有顯著影響。這項研究不僅揭示了與DNA修復、能量生產及免疫系統互動相關的基因調控機制，更意外發現了與炎症相關的基因也可能是癌症的驅動因素。這項發現為精準基因篩檢及個人化預防策略開闢了新的道路。

過去，科學家們已經發現了成千上萬個與癌症風險相關的DNA序列微小變化，但這些變化中哪些真正導致了細胞失控生長，哪些只是巧合或次要角色，一直未有定論。史丹佛的研究團隊首次對這些遺傳性基因變化進行了大規模分析，這些變化被稱為單核苷酸變異（SNV）。他們的研究發現，不到400個變異在觸發和維持癌症生長中扮演了關鍵角色，這些變異影響了包括DNA修復、能量生產及細胞與微環境互動在內的多個重要生物路徑。

這項研究的資深作者、史丹佛醫學院皮膚科教授Paul Khavari博士表示：「我們從數百萬名被診斷出13種最常見癌症的患者中提取了大量資料，這些癌症佔了所有惡性腫瘤的90%以上。透過這些資料，我們成功辨識出380個調控一個或多個癌症相關基因表達的變異。某些變異，如果你不幸從父母那裡遺傳到，可能會增加你罹患多種癌症的風險。」

這項研究聚焦於從受精時就遺傳下來的DNA序列，也就是所謂的「生殖細胞基因組」，而非在個體生命過程中因細胞分裂或修復損傷而累積的突變。例如，眾所周知的BRCA1和BRCA2基因突變會顯著增加乳癌和卵巢癌的風險，但目前僅有少數這類高風險突變被用於預測癌症風險。

研究團隊發現的這些變異並非位於所謂的「編碼基因」中，而是位於調控區域，這些區域控制著基因是否、何時以及以何種程度表達。這些調控區域通常會影響附近基因的表達，有時甚至會影響遠端基因。Khavari博士於2020年啟動了一項由美國國家人類基因組研究所資助的研究計畫，旨在開發「疾病調控變異圖譜」，以精確定位與42種常見複雜疾病（包括癌症）風險相關的變異，並為每種疾病制定個體化風險評分，以協助篩檢和預防，並提出新的治療策略。

過去的研究，例如全基因組關聯研究（GWAS），雖然發現了某些變異在特定癌症患者中更常見，但這些研究並未證明這些變異如何改變調控區域的活性，從而影響基因表達，也未確定哪些基因受到影響。Khavari博士及其團隊採用了不同的方法，他們收集了超過4000個由GWAS識別的可疑變異，並將這些調控區域與DNA序列結合，進行大規模平行報告分析，以確定哪些變異在相關細胞型別中改變了基因表達。

研究團隊將數千個潛在變異縮小到幾百個功能性調控區域，並結合現有資料庫中的DNA折疊、組織特異性基因表達譜等資訊，最終識別出約1100個可能與癌症發展相關的目標基因。其中一些基因與特定型別的癌症相關，而另一些則可能增加多種癌症的風險。

Khavari博士指出：「許多這些基因在我們已知的癌症發展背景中具有意義。例如，一些基因涉及細胞死亡路徑，而另一些則影響細胞與細胞外環境的互動。其中最顯著的路徑之一與細胞粒線體的功能有關，這些微小的細胞能量工廠支援著細胞的生長和分裂。」

然而，研究團隊也發現了一些令人意外的結果。Khavari博士表示：「一個特別突出的路徑包含了多個與炎症密切相關的基因。雖然炎症與癌症之間的關聯已被證實，但究竟是癌細胞還是免疫系統驅動了這一過程，一直未有定論。這項發現表明，細胞與免疫系統之間的互動可能驅動了慢性炎症，從而增加了癌症風險。」

最後，研究團隊在實驗室培養的癌細胞中使用基因編輯技術，證實了多達一半的變異是支援癌症持續生長所必需的。他們預計這項研究的發現將成為全球研究人員理解遺傳性癌症風險及開發新療法的跳板。

Khavari博士總結道：「現在我們已經擁有了一份第一代的功能性單核苷酸變異地圖，這些變異決定了一個人的終身癌症風險。我們預計這些資訊將被納入越來越具資訊性的基因篩檢測試中，這些測試將在未來十年內逐步推出，以幫助確定哪些人最有可能罹患包括癌症在內的基因複雜疾病。這種通用方法可能有助於提供個體化的常見疾病風險評估，從而指導幹預措施，例如生活方式的改變、藥物預防和診斷篩檢。」

這項研究由美國退伍軍人事務部研究與發展辦公室及美國國立衛生研究院（NIH）資助，並於2025年2月17日發表在《自然遺傳學》期刊上。