阻斷神經訊號：科學家開發出治療胰臟癌的新希望

胰臟癌與神經系統有著密切的關聯。根據德國癌症研究中心（DKFZ）和海德堡幹細胞技術與實驗醫學研究所（HI-STEM）的研究人員指出，胰臟腫瘤會主動重新程式設計神經元以支援其生長。他們最近發表在《自然》期刊上的研究顯示，阻斷神經功能不僅能減緩腫瘤進展，還能提高癌細胞對某些化療和免疫治療的反應。

過去幾年，科學家們在幾乎所有研究過的腫瘤型別中觀察到癌症與神經系統之間的互動，這些互動往往有助於腫瘤的生長和存活。特別是胰臟癌，其周圍有著密集的神經網路。然而，只有神經纖維延伸到腫瘤內部，而神經細胞的主體則留在遠端的神經節中，這些神經節是周邊神經系統的控制中心。直到現在，這些神經與癌細胞之間確切的分子互動仍不清楚。

由DKFZ和HI-STEM的Andreas Trumpp領導的團隊，利用新開發的方法，首次成功地在分子層面上檢查了健康組織和胰臟癌小鼠中的神經細胞。他們發現，在胰臟腫瘤中，神經極為分枝化，並與大多數腫瘤細胞接觸。透過對腫瘤中個別神經元的詳細分子分析，研究人員發現胰臟癌為了自身利益重新程式設計了神經的基因活動。許多基因的活動被增強或減弱，從而形成了腫瘤特有的標誌。

更令人驚訝的是，即使在手術切除原發腫瘤後，腫瘤神經系統仍保留其促進癌症的特性：當科學家將胰臟癌細胞重新植入接受過手術的動物體內時，產生的次級腫瘤比首次移植胰臟癌細胞的小鼠大兩倍。

除了與癌細胞的直接互動外，神經細胞還特別影響腫瘤的纖維母細胞（CAF – 癌症相關纖維母細胞），這些細胞佔腫瘤質量的大部分。它們也被刺激生長，並顯著抑制腫瘤環境中的免疫防禦。

當交感神經與胰臟的連線被手術切斷或用特殊的神經毒素破壞時，腫瘤生長被顯著抑制。同時，癌細胞和CAF中促進生長的基因活動也減少了。在CAF中，研究人員觀察到神經被破壞後，促炎性基因活動顯著增加。

研究論文的第一作者Vera Thiel解釋道：「顯然，胰臟癌中的神經連線抑制了纖維母細胞的促炎性活動，從而抑制了免疫細胞的癌症防禦。」

如果阻斷神經連線具有促炎作用，即啟用免疫系統，這可能會提高免疫檢查點抑制劑（ICI）的療效。這類藥物比喻性地釋放了免疫系統的剎車。然而，它們無法單獨對抗胰臟癌：這些腫瘤被認為是免疫學上的「冷腫瘤」，意味著治療上重要的T細胞無法到達腫瘤。

當研究人員在老鼠模型中使用靶向神經毒素阻斷胰臟腫瘤的神經連線時，腫瘤再次對檢查點抑制劑nivolumab敏感，腫瘤質量縮小到對照組的六分之一。論文的第一作者Simon Renders總結道：「透過阻斷神經，我們能夠將免疫學上的冷腫瘤轉化為對免疫治療敏感的腫瘤。」

藥物nab-paclitaxel是胰臟癌標準化療的一部分。除了抑制細胞分裂外，它還影響感覺神經，這也是該藥物已知的嚴重副作用之一。Trumpp的團隊顯示，在重複使用nab-paclitaxel的週期下，腫瘤中的感覺神經纖維急劇減少。腫瘤質量也如預期般減少。對感覺神經的影響顯然是該藥物對抗胰臟癌效果的一部分。然而，即使在治療下，剩餘的神經纖維仍保留其促進癌症的基因活動。

但當腫瘤完全與其神經連線切斷時會發生什麼？研究人員透過用nab-paclitaxel（阻斷感覺神經）和神經毒素（關閉交感神經元）治療小鼠來實現這一點。這種組合具有協同效應，並將腫瘤質量減少了90%以上。

Vera Thiel解釋道：「結果強調了兩種神經細胞對腫瘤生長的功能相關性。」Trumpp總結道：「完全阻斷神經與腫瘤之間的溝通，結合化療和/或免疫檢查點抑制劑，是未來更有效對抗胰臟癌的有前途的方法。例如，可以設想將腫瘤縮小到可切除的程度。」他的團隊與海德堡大學醫院的醫生們已經計劃進行早期臨床試驗，以在胰臟癌患者中測試這一策略。

海德堡幹細胞研究與實驗醫學研究所（HI-STEM）gGmbH於2008年作為DKFZ和Dietmar Hopp基金會的公共-私人合作夥伴關係成立，並已由該基金會資助15年。為了研究哪些不同型別的周邊神經影響胰臟癌的發展，完整生物體的完全發育的神經系統是必不可少的。此外，這項工作的目的是檢查神經系統與腫瘤之間的互動，作為新治療方法的潛在目標。為了發現與身體自身防禦系統可能的協同作用，還需要免疫系統及其所有元件。這些都無法在細胞或器官培養系統中複製。

參考文獻：Characterization of single neurons reprogrammed by pancreatic cancer by Vera Thiel, Simon Renders, Jasper Panten, Nicolas Dross, Katharina Bauer, Daniel Azorin, Vanessa Henriques, Vanessa Vogel, Corinna Klein, Aino-Maija Leppä, Isabel Barriuso Ortega, Jonas Schwickert, Iordanis Ourailidis, Julian Mochayedi, Jan-Philipp Mallm, Carsten Müller-Tidow, Hannah Monyer, John Neoptolemos, Thilo Hackert, Oliver Stegle, Duncan T. Odom, Rienk Offringa, Albrecht Stenzinger, Frank Winkler, Martin Sprick and Andreas Trumpp, 17 February 2025, Nature.DOI: 10.1038/s41586-025-08735-3