科學家發現修復DNA損傷的RNA，開啟癌症治療新篇章

我們的DNA無時無刻不在面臨威脅，從細胞分裂的錯誤到外在因素如陽光和吸煙，都可能對其造成損害。幸運的是，細胞內建了複雜的修復機制來應對這些損傷。最近，科學家發現了一種名為NEAT1的長鏈非編碼RNA，在穩定基因組方面扮演了令人驚訝的角色。研究顯示，當NEAT1高度甲基化時，它能幫助細胞更有效地識別並修復斷裂的DNA鏈。這項發現可能為針對高NEAT1表達的腫瘤提供新的治療方向。

每當細胞分裂時，DNA便面臨損傷的風險。為了完成分裂，細胞必須複製其完整的基因組，這是一個長達數十億個字母的過程，難免會出現錯誤。然而，細胞分裂並非唯一的威脅。隨著時間的推移，暴露於陽光、酒精和香菸等外在因素也會對DNA造成損害，增加癌症和其他疾病的風險。

幸運的是，細胞內建了修復系統來應對這些損傷。這個過程被稱為DNA損傷反應（DDR），它會啟動特定的訊號通路來檢測並修復錯誤。這些機制有助於維持基因的穩定性，並確保細胞的存活。

來自德國巴伐利亞尤利烏斯-馬克西米利安大學（JMU）的科學家團隊，最近深入研究了一條這樣的訊號通路。他們發現了一種由RNA轉錄物介導的DNA損傷反應新機制。這項研究結果不僅擴充套件了對DNA損傷反應的理論理解，還將其與RNA代謝更緊密地聯絡起來。

這項研究由生物化學與分子生物學系的初級研究組長卡斯帕·伯格博士負責，其研究成果已發表在《基因與發育》期刊上。伯格博士表示：「我們的研究聚焦於長鏈非編碼RNA轉錄物。先前的資料顯示，其中一些轉錄物在基因組穩定性中扮演調節者的角色。」研究團隊特別關注了NEAT1，這種RNA在許多腫瘤細胞中含量豐富，並且已知會對DNA損傷和細胞壓力產生反應。然而，它在DNA損傷反應中的具體角色此前並不明確。

伯格博士解釋道：「我們的假設是，RNA代謝中的NEAT1參與了DNA損傷反應，以確保基因組的穩定性。」為了驗證這一假設，研究團隊在人類骨癌細胞中進行了實驗，觀察NEAT1如何應對嚴重的基因組損傷，即DNA雙鏈斷裂。結果顯示：「我們發現，DNA雙鏈斷裂不僅增加了NEAT1轉錄物的數量，還提高了NEAT1上的N6-甲基腺苷標記。」

RNA轉錄物上的甲基腺苷標記是科學界近年來才開始深入研究的領域，屬於表觀轉錄組學的範疇。這一領域探討RNA修飾如何參與基因表達的調控，而甲基化在其中扮演了關鍵角色。例如，已知在癌細胞中，RNA修飾常常出現異常。

伯格博士及其團隊的實驗表明，DNA雙鏈斷裂的頻繁發生會導致NEAT1過度甲基化，從而改變其二級結構。結果顯示，高度甲基化的NEAT1會在某些損傷部位積聚，促進斷裂DNA的識別。反之，實驗中抑制NEAT1的水平則會延遲DNA損傷反應，導致DNA損傷的增加。

NEAT1本身並不會直接修復DNA損傷。然而，正如研究團隊所發現的，它能夠控制並啟用一種RNA結合的DNA修復因子，使細胞能夠高效地識別並修復DNA損傷。科學家們認為，關於NEAT1甲基化在DNA損傷識別與修復中角色的新發現，可能為高NEAT1表達的腫瘤提供新的治療選項。不過，這些在簡單細胞系統中獲得的結果，是否也能應用於複雜的腫瘤模型，仍需進一步驗證。

參考文獻：NEAT1 promotes genome stability via m6A methylation-dependent regulation of CHD4 by Victoria Mamontova, Barbara Trifault, Anne-Sophie Gribling-Burrer, Patrick Bohn, Lea Boten, Pit Preckwinkel, Peter Gallant, Daniel Solvie, Carsten P. Ade, Dimitrios Papadopoulos, Martin Eilers, Tony Gutschner, Redmond P. Smyth and Kaspar Burger, 1 February 2025, Genes & Development.DOI: 10.1101/gad.351913.124

卡斯帕·伯格的研究得到了德國癌症援助基金會和維爾茨堡米爾德雷德·謝爾癌症研究中心（MSNZ）的支援。