新研究揭開Rett症候群的基因失調之謎

科學家們最近揭開了MeCP2基因突變如何導致Rett症候群這一毀滅性神經系統疾病的機制。透過在成年小鼠中移除MeCP2，研究人員觀察到數百個基因的立即且漸進的失調，揭示了驅動該疾病的直接分子級聯反應。更重要的是，研究發現了一個關鍵的時間視窗，即在神經症狀出現之前，分子變化已經開始，這為早期幹預提供了潛在的機會。

這項研究由貝勒醫學院、德州兒童醫院的Jan and Dan Duncan神經科學研究所及其合作者共同進行。Rett症候群是一種嚴重的神經系統疾病，由MeCP2基因突變引起，該基因編碼甲基-CpG結合蛋白2（MeCP2）。研究結果發表在《Neuron》期刊上，顯示成年期失去MeCP2會立即破壞數百個基因的表達，其中一些基因變得過度活躍，而另一些則被抑制。值得注意的是，這些變化在可見的神經症狀出現之前就已經發生。

MeCP2在神經元中扮演著至關重要的角色，就像一位指揮家，確保許多對大腦功能至關重要的基因正確表達。當突變使MeCP2失去功能時，這種調控能力就會喪失，導致廣泛的基因表達失衡，最終引發Rett症候群。

研究的第一作者Sameer S. Bajikar博士表示，這項研究的目標是更好地理解MeCP2功能喪失後的分子變化。過去的研究試圖透過研究出現嚴重症狀的動物來探索這一問題，但很難區分由MeCP2缺失引起的分子變化與發育過程或神經元病變引起的變化。Bajikar博士目前是維吉尼亞大學的助理教授。

研究人員找到了一種簡化複雜基因表達模式的方法，以便識別由MeCP2失調引起的變化。他們將重點放在成年期，因為此時發育過程已經完成，不再有發育相關的基因表達幹擾。研究人員在成年小鼠中條件性地刪除了Mecp2，這重現了從胚胎期就刪除Mecp2的雄性小鼠中觀察到的所有特徵性缺陷和早逝現象。

研究發現，成年期刪除Mecp2會立即改變許多基因的表達，有些基因的表達增加，而另一些則減少。這些基因表達變化隨著時間的推移變得更加明顯，並且與Mecp2基因敲除小鼠的變化一致。這些資料揭示了一個獨立於發育貢獻的分子級聯反應，驅動了疾病的發展。

研究團隊還發現，持續上調和下調的基因都高度標記有甲基化學基團。基因內部和附近的胞嘧啶甲基化調節其表達。許多因MeCP2缺失而失調的基因與神經元功能直接相關，其中一些基因已被證明直接調節MeCP2驅動的疾病。

這項研究的一個關鍵發現是，神經迴路水平的缺陷發生在基因表達失調之後，這表明Mecp2缺失首先導致基因表達的雙向失調，進而導致神經元功能下降。

研究的主要作者Zoghbi博士表示，這些資料還提供了一個資源，用於識別在MeCP2下游失調但在迴路水平缺陷上游的基因，這些基因對正常神經元功能至關重要，值得進一步研究。

最後，Zoghbi博士強調，資料顯示在MeCP2下游的分子事件發生後，但在可測量的生理後果出現之前，存在一個時間視窗。研究這一視窗期間的具體變化將對全面瞭解導致Rett症候群的分子事件軌跡至關重要。

這項研究得到了多個機構的支援，包括Eunice Kennedy Shriver國家兒童健康與人類發展研究所、國家神經疾病與中風研究所、國家普通醫學科學研究所、Welch基金會、美國癌症協會、德州兒童醫院Duncan NRI Zoghbi學者獎、國際Rett症候群基金會和霍華德·休斯醫學研究所。