搶先阻擋阿茲海默症：里程碑式試驗招募首批參與者

由華盛頓大學醫學院主導的一項試驗，旨在評估禮來公司研發的實驗性藥物，期望在阿茲海默症症狀出現之前就阻止該疾病的發生。聖路易斯華盛頓大學醫學院的研究人員，已在一項旨在預防高風險年輕人患上阿茲海默症的國際臨床試驗中，招募了首批參與者。這項研究旨在確定，阻止與該疾病相關的早期分子變化，是否能從根本上預防其發病。

該試驗正在招募年僅18歲的參與者，這些人幾乎沒有或檢測不到與阿茲海默症相關的大腦變化，可能在預計出現癡呆症症狀的25年前就參與進來。試驗對象限於攜帶遺傳性基因突變的家族成員，這些突變幾乎會導致早發性阿茲海默症，通常在30多歲、40多歲或50多歲發病。然而，研究人員預計，這些研究結果將有助於更廣泛的阿茲海默症預防和治療工作。

這項被稱為「初級預防試驗」的研究，正在評估禮來公司研發的實驗性抗體remternetug。該藥物旨在清除或防止β-澱粉樣蛋白斑塊的積聚，這種斑塊被認為是阿茲海默症的一個關鍵早期驅動因素。無論是遺傳性還是散發性的阿茲海默症，都是從大腦中澱粉樣蛋白的積累開始的，通常在記憶和認知症狀出現前數十年就已開始。研究人員希望通過消除早期的澱粉樣蛋白斑塊或阻止其形成，在疾病的最早階段中斷疾病進程，從而有可能預防阿茲海默症症狀的出現。

神經病學教授、該試驗的首席研究員Eric McDade醫生表示：「在過去幾年裡，我們在阿茲海默症的治療方面取得了巨大進展。兩種針對澱粉樣蛋白的藥物已被證明可以減緩該疾病的症狀，並已獲得美國食品藥品監督管理局（FDA）批准，用於治療因阿茲海默症導致的輕度認知障礙或輕度癡呆症患者。這為我們的假設提供了有力支持，即在β-澱粉樣蛋白斑塊處於最早階段、症狀出現之前進行干預，有可能從一開始就預防症狀的出現。」

該試驗是「顯性遺傳性阿茲海默症網絡（DIAN）試驗部門（DIAN - TU）」的一部分，這是一個旨在尋找預防或治療阿茲海默症藥物的臨床試驗平台。它與DIAN密切相關，DIAN是一個由美國國家衛生研究院（NIH）資助的國際研究網絡，由華盛頓大學醫學院牽頭，涉及北美、澳洲、歐洲、亞洲和南美洲的研究機構。DIAN跟蹤攜帶三種導致年輕人患阿茲海默症基因突變的家族。出生在這樣家庭的孩子有50%的機會遺傳這種突變，而那些遺傳了突變的人通常會在與父母相近的年齡出現癡呆症症狀。「初級預防試驗」的所有參與者都來自這樣的家族。

24歲的Hannah Richardson是「初級預防試驗」的參與者，她說：「我的祖父因阿茲海默症去世，他的母親和除了一個兄弟之外的其他兄弟也都是如此。我媽媽和叔叔從我大約10歲起就參與了DIAN試驗。我媽媽總是很坦率地談論她的診斷，以及這如何激勵她支持阿茲海默症研究，我一直都知道我想跟隨她的腳步。我很高興能參與『初級預防試驗』和相關研究，因為我知道這有多重要。」

該試驗於2021年首次宣布。當時，研究人員計劃使用另一種實驗性藥物——羅氏/基因泰克公司的gantenerumab。然而，在其他阿茲海默症試驗的數據不支持的情況下，羅氏/基因泰克公司停止了gantenerumab的研發。

選擇remternetug作為替代藥物，是因為在針對症狀較明顯、更常見類型阿茲海默症患者的早期試驗中，它已被證明能像禮來公司生產的另一種經FDA批准的阿茲海默症療法donanemab一樣，有效地清除澱粉樣蛋白斑塊。重要的是，remternetug可以通過皮下注射給藥，這比目前批准的治療方法所使用的靜脈輸注更快且侵入性更小。此外，參與者每3個月接受一次remternetug或安慰劑治療，比FDA批准的兩種阿茲海默症藥物所需的每兩週或每月給藥方案頻率更低。這些結果將幫助科學家確定預防性治療的最佳給藥方案。

每位參與者將接受為期兩年的治療。McDade預計將在未來四到五年內公布試驗結果，具體時間取決於達到招募目標所需的時間。

禮來公司神經科學研發部副總裁Mark Mintun醫生表示：「我們很高興能與DIAN - TU團隊合作，評估remternetug是否有助於減緩或預防澱粉樣蛋白斑塊的積聚，這是阿茲海默症發病早期的一個關鍵事件。」

「初級預防試驗」將招募約240名來自攜帶三種導致早發性阿茲海默症關鍵基因突變家族的參與者。無論是否遺傳了突變的人都有資格參與，未攜帶突變的人將作為其親屬的對照組。參與者的年齡必須比根據家族病史預計的症狀發病年齡小11至25歲，且沒有認知障礙的跡象，大腦中沒有或只有極少的澱粉樣蛋白沉積。在實驗期結束時，攜帶突變的參與者有資格在為期四年的開放標籤擴展研究中繼續接受該藥物治療。

McDade及其同事主要想了解remternetug是否能阻止澱粉樣蛋白斑塊在大腦中積聚。他們還將測量該藥物對血液和腦脊液中阿茲海默症分子標誌物的影響。由於參與者非常年輕，研究人員預計在試驗期間不會看到他們的認知功能有任何變化。華盛頓大學醫學院將在臨床試驗結束後長期跟蹤參與者，以評估對認知的潛在影響。

該試驗已獲得超過1.3億美元的資金，其中包括美國國家衛生研究院國家老齡研究所（NIA）估計總計9830萬美元的贈款，以及阿茲海默症協會和GHR基金會提供的1400萬美元。自2008年DIAN網絡成立以來，NIA一直是DIAN及其臨床試驗部門的主要支持者。

阿茲海默症協會首席科學官兼醫務主任Maria C. Carrillo博士表示：「阿茲海默症協會很自豪能長期參與學術研究人員、政府、企業、慈善機構和DIAN家族之間的強大合作。這項針對特殊阿茲海默症患者群體的創新研究，有可能顯著影響我們預防阿茲海默症的方式，使個人及家庭免於這種致命疾病的痛苦。」

此外，華盛頓大學已承諾再籌集650萬美元，聖路易斯的長期捐贈者、阿茲海默症研究支持者Joanne Knight及其家人已承諾提供高達1150萬美元的資金支持該試驗。Joanne Knight說：「阿茲海默症已經影響了我們家族數代人。我們非常高興有機會支持這項旨在預防該疾病破壞性影響的試驗。」

目前，「Knight阿茲海默症初級預防挑戰」已經獲得了超過150名捐贈者的捐款。該試驗與禮來公司密切合作進行，禮來公司也提供了大量資金。

GHR基金會首席運營官Fred Miller表示：「這是一種開創性的方法。我們首次嘗試在阿茲海默症病理積累開始之前就加以阻止。這項研究將為我們如何預防這些家族成員患上阿茲海默症提供見解，也將為到2050年預計將患有阿茲海默症的近1300萬美國人以及世界各地無數其他患者提供幫助。」

除了DIAN - TU初級預防試驗外，華盛頓大學醫學院還開展了國際DIAN - TU Tau NexGen試驗，該試驗旨在尋找預防或減緩阿茲海默症的藥物。與初級預防試驗一樣，Tau NexGen試驗的參與者也是攜帶顯性阿茲海默症突變的家族成員，但Tau NexGen試驗的參與者已達到或接近症狀發病年齡，且大腦已經發生了顯著變化。Tau NexGen試驗評估了FDA批准的針對澱粉樣蛋白的藥物lecanemab與另一種針對稱為tau的阿茲海默症相關蛋白的藥物聯合使用，是否能逆轉、阻止或減緩疾病的進展。

資金來源：阿茲海默症協會、禮來公司、GHR基金會、美國國家衛生研究院/國家老齡研究所、Joanne Knight及其家人