破解B型肝炎病毒之謎：抗癌藥物帶來治療新曙光

科學家們發現了一種利用抗癌藥物阻斷B型肝炎病毒感染的方法，為新療法的開發帶來希望。由紀念斯隆-凱特琳癌症中心（MSK）、威爾康奈爾醫學院和洛克菲勒大學的研究人員組成的團隊，揭示了B型肝炎病毒（HBV）的關鍵弱點，並闡明瞭其如何在肝細胞中建立感染。這項研究成果於2月20日發表在《細胞》期刊上，可能為新療法的開發鋪平道路。

在實驗室中，研究團隊成功使用一種已進入癌症臨床試驗的化合物，阻斷了HBV對人類肝細胞的感染。這一發現為進一步的動物模型研究和潛在藥物開發奠定了基礎。B型肝炎是一種影響全球近5%人口的肝臟感染，會對肝細胞造成長期損害，並是肝癌的主要成因之一。根據世界衛生組織的資料，全球有超過2.5億人患有慢性B型肝炎，每年導致超過100萬人死亡，使其成為全球第二大致命感染。

這項研究由MSK的化學生物學家Yael David博士領導，與威爾康奈爾醫學院的肝病學家和病毒學家Robert Schwartz博士以及洛克菲勒大學的Viviana Risca博士合作進行。David博士表示：「這項研究源自我們對病毒染色體結構和功能的基礎興趣，並意外發現了病毒如何在人類細胞中建立感染。」

研究的第一作者Nicholas Prescott博士在David實驗室完成了這項研究作為他的畢業論文。他說：「這是一個很好的例子，說明對『基礎科學』的投資和對基本生物學問題的研究如何為醫學進步開啟大門。我從未想過自己會領導一個專案，為像B型肝炎這樣的全球性難題找到如此強有力的藥物開發候選者。」

研究始於一次偶然的會面和一個長期存在的悖論。Schwartz博士和David博士在威爾康奈爾生理學、生物物理學和系統生物學研究生院的教職工會議上相識。David博士表示：「表面上，我們的研究專案似乎沒有交集。他研究B型肝炎，而我的實驗室專注於透過表觀遺傳學瞭解基因表達的調控。然而，我驚訝地發現，像B型肝炎這樣的病毒會劫持表觀遺傳機制，甚至使用人類DNA包裝蛋白來調控其活性。」

研究人員關注的關鍵是一個編碼X蛋白的病毒基因。X蛋白對於HBV在宿主細胞中建立有效感染和表達其病毒基因至關重要。然而，X基因本身編碼在病毒基因組中。David博士說：「這引發了一個經典的雞與蛋問題，困擾了科學家數十年：病毒如何產生足夠的X蛋白來驅動病毒基因表達並建立感染？」

Prescott博士補充道：「此外，編碼X蛋白的基因被認為是病毒的致癌基因，即負責疾病向癌症發展的基因。這是因為X蛋白會降解宿主中與DNA修復相關的蛋白質，這不僅阻止宿主抑制X蛋白的活性，還使受感染的細胞更容易積累DNA錯誤，最終導致癌症的發展。」

Schwartz博士表示：「治療B型肝炎的主要挑戰之一是，現有療法可以阻止病毒複製，但無法完全清除受感染細胞中的病毒，使病毒在肝臟中持續存在並維持慢性感染。B型肝炎疫苗雖然有效，但維持免疫力通常需要加強注射，且對已經感染的人無效。例如，在發展中國家，母嬰傳播非常普遍，而疫苗和治療的獲取在非洲和亞洲部分地區也更為有限。」

Prescott博士解釋道：「深入研究X蛋白的謎團是一個挑戰，現有的工具無法揭示感染初期的關鍵事件。」David實驗室在DNA包裝、讀取和修飾方面的專業知識至關重要，他們首次成功生成了HBV微型染色體，並利用其重組病毒DNA與人類組蛋白（包裝和組織DNA的蛋白質）的能力。

David博士說：「這個平臺成為了一個強大的工具，不僅可以研究病毒的生物化學，還可以詳細分析感染初期的關鍵事件。」研究團隊發現，為了產生X蛋白，B型肝炎病毒的DNA需要組織成稱為核小體的DNA-組蛋白複合物。核小體就像串在繩子上的珠子，繩子是病毒DNA，珠子是宿主提供的組蛋白，DNA圍繞其纏繞；核小體是染色質的基本單位，染色質構成染色體。

Risca博士表示：「傳統觀點認為，將基因的DNA包裝成核小體會阻礙或減慢細胞讀取該基因以產生功能性蛋白質（如X蛋白）的能力。但在人類和感染我們的病毒中，基因調控並不總是如此簡單。核小體在DNA上的存在和位置對於指導細胞機制轉錄某些基因非常重要。我們發現，對於編碼X蛋白的HBV基因也是如此——病毒基因組上核小體的存在對於產生功能性X蛋白的RNA轉錄是必要的。」

這一發現為理解X基因的調控和HBV感染的建立開啟了大門。此外，研究人員興奮地發現了一個潛在的治療機會：如果可以破壞這些染色質結構的形成，就可以破壞病毒啟動和維持感染的能力。團隊測試了五種已知會損害染色質形成的小分子化合物，只有一種阻斷了肝細胞中X蛋白的產生：一種名為CBL137的抗癌藥物候選者。

David博士說：「重要的是，它在非常低的濃度下起作用——比癌症臨床試驗參與者接受的劑量小很多倍，並且使用的劑量隻影響病毒，而不影響人類細胞。這使我們對開發治療方法並預防或限制副作用的可能性感到非常樂觀。」Schwartz博士補充道：「如果這些結果透過進一步的研究得到證實，我們樂觀地認為這種方法可以首次用於治療慢性感染，因此可能代表一種潛在的治癒方法。」

研究人員還指出，CBL137可能同樣有用於靶向或研究其他染色質化的DNA病毒，如皰疹病毒和乳頭瘤病毒。為了進一步開發團隊的研究以進行潛在的臨床試驗，下一步將是研究CBL137在動物模型中的安全性和有效性——儘管由於HBV可感染的物種範圍有限，這些研究受到限制。

所有研究人員都強調，這項研究離不開三家機構的密切合作，這些合作帶來了必要的專業知識和技術資源——從MSK的原子力顯微鏡到洛克菲勒大學的基因組資源中心和高效能運算叢集。Prescott博士說：「我認為這是Tri-I成為一個偉大科學研究場所的典範。沒有所有實驗室的貢獻，這項研究就不可能完成。」