科學家發現如何啟動免疫「開關」對抗阿茲海默症

在過去30多年裡，科學家們一直致力於清除阿茲海默症患者大腦中的β澱粉樣蛋白斑塊，這些黏稠且有毒的蛋白質團塊會在大腦中累積，導致記憶力衰退和認知功能下降。然而，西北大學醫學院的一項新研究提出了一個極具潛力的新方法：透過增強大腦自身的免疫細胞來更有效地清除這些斑塊。這一轉變可能徹底改變阿茲海默症的治療方式，從外部清除斑塊轉向啟用大腦的自然防禦機制。

過去開發疫苗的嘗試因引發有害的腦部腫脹而失敗，而目前美國食品藥物管理局（FDA）批准的抗體療法也存在爭議。這些療法效果有限，伴隨副作用，且價格昂貴。西北大學費恩柏格醫學院神經學助理教授兼艾布拉姆斯神經基因組研究中心主任大衛·蓋特（David Gate）指出，雖然這些藥物有所改進，但仍無法根治阿茲海默症。他表示：「這些藥物透過刺激大腦的免疫細胞來清除β澱粉樣蛋白，我們的研究為如何讓這些藥物更有效提供了線索。」

這項研究首次在阿茲海默症患者的臨床試驗大腦中使用了名為「空間轉錄組學」的先進技術。該技術能精確定位組織樣本中基因活動的空間位置。研究人員分析了一組接受過β澱粉樣蛋白免疫治療的已故阿茲海默症患者的大腦組織，並與未接受治療的患者進行比較。結果發現，當治療有效時，大腦的免疫細胞（稱為小膠質細胞）不僅能清除斑塊，還能幫助恢復更健康的大腦環境。

然而，並非所有小膠質細胞都具備相同的功能。研究發現，有些細胞能有效清除斑塊，而另一些則表現不佳。此外，治療後的小膠質細胞會根據大腦區域和免疫型別呈現不同的狀態。研究還指出，某些基因（如TREM2和APOE）在小膠質細胞中對治療的反應更為活躍，幫助這些細胞清除β澱粉樣蛋白斑塊。

蓋特提到：「阿茲海默症治療領域的一個長期問題是，如果我們誘導這些免疫細胞清除β澱粉樣蛋白，它們是否會一直處於這種清除模式？我們發現答案是否定的，它們可以清除斑塊，然後恢復正常狀態，甚至似乎有助於大腦的修復。」

根據阿茲海默症發展的主流理論「澱粉樣蛋白級聯假說」，如果能在β澱粉樣蛋白斑塊觸發tau病理（阿茲海默症患者認知衰退的關鍵驅動因素）之前將其清除，就能阻止級聯反應的發生，避免進一步損害。蓋特解釋：「對於已經患有阿茲海默症的人來說，清除β澱粉樣蛋白或許可行，但如果tau擴散已經開始，治療將變得極為困難。然而，如果在tau病理出現之前及早治療，就有可能阻止這種多米諾骨牌效應。」

這項研究首次揭示了小膠質細胞在治療後如何限制β澱粉樣蛋白在某些大腦區域擴散的機制。蓋特表示：「如果我們能定義與病理清除相關的機制，並找到與藥物反應良好者相關的免疫細胞基因組成，未來或許可以繞過藥物過程，直接針對這些特定細胞進行治療。」

目前，雖然尚無方法直接針對這些免疫細胞，但針對大腦細胞的技術正在逐年進步。研究包括六個無神經疾病的對照大腦、六個未接受免疫治療的阿茲海默症患者大腦，以及13個接受過β澱粉樣蛋白免疫治療的大腦。在這13個大腦中，七個顯示出高水平的斑塊清除，而另外六個則清除效果有限。研究人員比較了這兩組大腦中的免疫細胞，揭示了治療反應差異的關鍵機制。

主要作者林恩·範奧斯特（Lynn van Olst）表示：「這項研究極具創新性，因為我們有機會分析接受β澱粉樣蛋白靶向藥物治療的阿茲海默症患者的最大死後大腦群體之一，這些藥物與目前FDA批准的藥物類似。這讓我們能夠研究決定某些人對治療反應良好並成功清除有毒β澱粉樣蛋白的機制。我們發現，大腦免疫細胞在這一過程中扮演了關鍵角色，並確定了驅動這些差異的分子遺傳因素。」

這項研究由美國國家衛生研究院（NIH）國家老化研究所、BrightFocus基金會、阿茲海默症協會和阿茲海默荷蘭基金會等機構資助，相關成果已發表於《自然醫學》期刊。