解密老化之謎：基因突變與表觀遺傳的微妙關係

科學家們長期以來使用「表觀遺傳時鐘」來測量生物老化，但這些時鐘的運作機制一直未完全解明。最新研究揭示了一個關鍵線索：這些時鐘與隨著年齡增長在DNA中隨機出現的突變同步。

眾所周知，隨著人類壽命的延長，細胞DNA中的突變會逐漸累積。這種現象發生在細胞複製或受到輻射、感染等傷害時。此外，隨著年齡增長，修復DNA損傷的機制也逐漸失效。隨著突變的累積，免疫問題、神經退化及癌症的風險也大幅上升。

然而，DNA突變並不能完全解釋老化的全貌。在DNA之上，還存在著稱為「表觀遺傳」的分子變化。這些變化並未直接改變DNA的基礎程式碼，而是透過開啟或關閉基因，或調節其表達水平來影響細胞功能。研究表明，隨著年齡增長，DNA上的表觀遺傳標記模式會以可預測的方式改變，而表觀遺傳時鐘正是透過追蹤這些模式來估算個體或組織的「生物年齡」。

這項新研究於1月13日發表在《自然老化》期刊上，以一種全新的方式將基因突變與表觀遺傳變化聯絡起來。研究共同資深作者、加州大學舊金山分校舊金山協調中心執行主任史蒂文·卡明斯博士提出，基因突變可能與表觀遺傳時鐘測量的變化直接相關。卡明斯表示：「我們最終發現，兩者之間存在高度相關性。」

為解釋這一理論背後的邏輯，我們需要了解一些化學知識。表觀遺傳學中最常見的模式是DNA甲基化，大多數表觀遺傳時鐘都基於此。甲基化涉及一種稱為甲基的分子附著在DNA程式碼中的胞嘧啶（C）上，這主要發生在C與鳥嘌呤（G）相鄰的位置，即CpG位點。但如果發生突變，C或G發生變化，該位點就不再是CpG，因此甲基化的可能性大大降低。

研究共同資深作者、加州大學聖地亞哥分校醫學院和雅各布斯工程學院教授特雷·伊德克表示：「這是一種突變導致甲基化變化的方式——甲基化的喪失。」他補充道：「事實證明，相反的情況也可能成立。」甲基化反過來也會影響DNA突變的出現位置。如果甲基附著在C的特定部位，可能會引發化學反應，使C不穩定，從而增加其後續突變的可能性。

基於突變與甲基化之間的這種相互作用，研究團隊探討了是否能夠將這些相互依存的過程與老化聯絡起來。為此，研究主要作者、加州大學聖地亞哥分校生物資訊學博士生贊恩·科赫分析了兩個現有資料庫：癌症基因組圖譜和全基因組泛癌分析。團隊從9,330多名癌症患者中提取了突變和甲基化資料。大多數資料來自腫瘤活檢，但部分患者也提供了正常非癌組織的樣本。

研究人員發現，突變的CpG位點的甲基化程度確實低於未突變的CpG位點。此外，突變似乎引發了更廣泛的連鎖反應：與突變位點相鄰的完整CpG位點「顯著超甲基化」。這種連鎖效應在突變兩側各10,000個鹼基對的範圍內均可觀察到。

基於這些模式，研究團隊分別建立了基因和表觀遺傳變化的時鐘。結果顯示，兩個時鐘對年齡的預測相似，表明它們是同步的。這意味著，基因和表觀遺傳變化可能是某個真正驅動老化的過程的結果。然而，卡明斯更傾向於另一種理論：DNA突變驅動老化，而表觀遺傳僅僅反映了這一過程。

如果這一理論成立，科學家在逆轉或延緩老化的道路上將面臨挑戰。卡明斯表示：「他們必須找出如何逆轉體細胞突變的方法，而不僅僅是調整DNA上的表觀遺傳標記。」

未來的研究將進一步解釋這些發現與老化的關係。目前的研究僅針對癌症患者的組織，因此需要在非癌症個體中重複驗證。此外，由於每個人的組織樣本僅在一個時間點採集，研究團隊無法直接觀察到隨年齡變化的過程。伊德克建議，未來實驗室研究可以觸發細胞突變，並監測隨之發生的表觀遺傳變化。長期追蹤人類的研究也將有助於瞭解哪種現象先發生，或兩者之間是否存在持續的相互作用。

這些未來研究將為我們揭示表觀遺傳時鐘的運作機制，並更廣泛地理解老化的本質。正如波加尼克所言：「即使表觀遺傳時鐘的開發者和重度使用者也承認，我們對其運作機制瞭解有限。我們對其瞭解越多，就越能理解如何應用它們。」