女性大腦老化之謎：X染色體基因「甦醒」或成關鍵

女性每個細胞中都含有一條活躍的X染色體和一條休眠的X染色體。然而，最新研究顯示，隨著年齡增長，休眠X染色體上的基因可能會「甦醒」，這或許能為老化中的女性大腦帶來額外的助力，而男性則無法享有這種優勢。

這項發現或許能解釋為何在許多認知指標上，老年女性比男性表現出更高的認知韌性。研究團隊透過實驗小鼠進行了這項研究，並以人類基因資料作為佐證。雖然仍需更多研究來確認這些發現是否適用於人類，但整體而言，這項研究揭示了男女大腦老化過程中的潛在差異。

哈佛醫學院神經學副教授Rachel Buckley指出，過去我們對X染色體的研究並不多，但現在我們開始將焦點放在它身上，並逐漸發現一些過去未曾充分理解的重要現象，特別是性染色體如何影響大腦老化。

男女在老化過程中似乎存在根本性的差異。以腦部健康為例，女性在各種形式的失智症發病率上低於男性，儘管女性的平均壽命較長。唯一的例外是阿茲海默症，女性的發病率高於男性，但女性患者的存活時間通常也比男性長。

研究第一作者、加州大學舊金山分校的MD-PhD學生Margaret Gadek表示，許多文獻記載了女性在認知老化上表現出的韌性，而這背後的原因可能與X染色體的角色有關。除了荷爾蒙外，性染色體（X和Y）是男女之間最顯著的生物學差異之一，它們或許能為老化中的性別差異提供生物學解釋。

男性每個細胞中通常含有一條X染色體和一條Y染色體，X來自母親，Y來自父親。女性則通常擁有兩條X染色體，分別來自父母。然而，每個細胞只需要一條活躍的X染色體，因此女性的第二條X染色體會被「沉默」，只有來自母親或父親的X染色體保持活躍。

但這個過程並非完美無缺。一些被沉默的X染色體上的基因會逃脫沉默機制，保持活躍狀態，而隨著年齡增長，更多基因可能會被重新啟用。Gadek和她的同事們好奇這些「甦醒」的基因如何影響大腦老化，特別是考慮到這種沉默現象是女性獨有的。

在發表於《Science Advances》期刊的最新研究中，研究團隊將兩種實驗小鼠亞種（Mus musculus和Mus castaneus）進行雜交，使每隻小鼠後代分別繼承一條來自不同亞種的X染色體。團隊還透過基因編輯技術，確保來自M. castaneus的X染色體始終處於沉默狀態。這種實驗設計讓研究人員更容易辨識活躍基因所屬的染色體，以及它們是否逃脫了沉默機制。

研究團隊隨後分析了四隻年輕小鼠和四隻老年小鼠（相當於人類65歲）的基因活動，特別聚焦於海馬迴——一個與記憶密切相關的腦區，通常會隨著正常老化和認知衰退而萎縮，並在失智症中受到嚴重影響。他們總共觀察了超過40,000個細胞，包括神經元和各種型別的膠質細胞，這些細胞負責維持和支援神經元，並生成一種稱為髓鞘的絕緣物質。

分析結果顯示，隨著年齡增長，約有22個原本被沉默的基因被重新啟用。其中一個名為PLP1的基因引起了研究人員的注意，因為它在九種細胞型別中的七種中被重新啟用。PLP1負責製造髓鞘的關鍵成分，而髓鞘的損耗與認知衰退有關。

為了驗證PLP1的重新啟用是否能提升認知能力，研究人員進行了多項實驗。他們發現，老年雌性小鼠的海馬迴中PLP1的活性高於老年雄性小鼠。此外，當研究人員透過基因編輯技術增加老年小鼠的PLP1活性時，無論雌雄，小鼠在學習和記憶測試中的表現都顯著提升。

為了確認這些發現是否適用於人類，研究團隊分析了先前收集的人類腦組織資料。雖然海馬迴的資料不可用，但海馬迴周圍的腦組織顯示，老年女性的PLP1活性高於老年男性，這暗示了類似現象可能在人類中發生。

Gadek表示，未來她希望能在失智症等疾病的動物模型中研究這些重新啟用的基因，因為目前的研究僅限於健康老化。Buckley則指出，研究更年期背景下的這一現象也將非常有趣，因為更年期期間雌激素水平急劇下降，這可能影響大腦中髓鞘的分解與修復。

Buckley強調，這項研究提醒我們，研究性染色體並非僅限於女性健康議題，它為認知老化以及其他健康領域提供了重要見解，因為我們每個人都擁有一條X染色體。