突破性發現：科學家成功恢復阿茲海默症關鍵路徑

研究人員結合動物模型、人類腦組織及分子分析，揭示了阿茲海默症、細胞功能障礙與大腦中膽固醇之間的關聯。南加州大學凱克醫學院的團隊發現了一種驅動炎症和老化的細胞路徑機制，特別是在具有APOE4基因風險的個體中。他們的研究還揭示了一種將細胞恢復到健康狀態的方法，為治療提供了新的可能性。這項發現是對ATP結合盒轉運蛋白A1（ABCA1）長達十年的研究結果，並已發表在《分子神經退化》期刊上。

先前的研究表明，大腦中高密度脂蛋白（HDL，俗稱好膽固醇）水平低會增加阿茲海默症的風險。這種風險與ABCA1蛋白的功能障礙有關，該蛋白在正常情況下負責生成HDL。然而，解決這些問題需要了解其背後的生物學機制，而這些細節長期以來一直困擾著研究人員。在阿茲海默症患者的大腦中，ABCA1分子增加，但其活性卻降低。

這形成了一個謎團：大腦中的HDL減少，但生成它的蛋白卻增加。研究的主要作者、凱克醫學院的醫學與神經學教授Hussein Yassine博士表示：「我們深入細胞內部，試圖找出原因。」研究團隊由凱克醫學院的Shaowei Wang博士領導，並獲得美國國立衛生研究院的部分資助。他們使用多種方法來精確定位大腦細胞內發生的過程。

研究發現，在阿茲海默症患者或攜帶APOE4基因的高風險個體中，ABCA1增加，但卻被困在細胞的廢物清除部分。這種變化與一種稱為氧化固醇的膽固醇形式增加有關。在動物模型和人類幹細胞中，降低氧化固醇水平釋放了被困的ABCA1，並將路徑恢復到健康狀態。

Yassine博士指出：「降低氧化固醇可能是預防或治療早期阿茲海默症的新方法。」過去旨在透過增加ABCA1來提升HDL的臨床試驗失敗了，而這項研究終於解釋了原因：如果不釋放被困的ABCA1，路徑就無法正常運作。

研究人員首先分析了阿茲海默症小鼠模型和人類腦組織樣本中的ABCA1路徑，發現ABCA1被困在溶酶體中。為了找出原因，他們進行了一系列探索性實驗，包括蛋白質組學和脂質組學，並測量了多種膽固醇形式的水平。分析顯示，氧化固醇在細胞內積累。

研究人員推斷，氧化固醇水平的升高導致ABCA1被困在溶酶體中，從而阻止其生成健康的HDL膽固醇，並引發炎症和細胞衰老。在小鼠實驗中，研究人員使用一種名為環糊精的藥物降低氧化固醇，成功釋放了被困的ABCA1，並減少了細胞衰老和神經炎症。他們在人類幹細胞培養的腦細胞中重複了類似實驗，結果一致。

這項研究為阿茲海默症早期變化提供了潛在解釋，這些變化可能早於澱粉樣斑塊和tau蛋白纏結的積累。Yassine博士表示：「這與我們目前對阿茲海默症的瞭解非常吻合。如果我們停下來問為什麼澱粉樣蛋白和tau蛋白會積累，很可能是因為關鍵的廢物回收系統無法正常運作。」

Yassine博士認為，降低氧化固醇的藥物可能有助於預防或治療早期阿茲海默症。研究團隊還在探索細胞酶CPLA2的作用，該酶的問題同樣會導致氧化反應，進而引發大腦炎症。抑制CPLA2可能成為另一種預防或治療阿茲海默症的方法。

Yassine博士總結道：「瞭解這些氧化過程的驅動因素，可能是阿茲海默症研究的下一個前沿領域。」