腸道菌群如何悄悄重塑大腦？最新研究揭密

科學家們利用一項新技術，探討碳水化合物如何修飾蛋白質，發現腸道菌群竟能影響大腦中的分子標記。我們的腸道內棲息著數以兆計的細菌，這些細菌在我們的健康與疾病中扮演著關鍵角色。最近，由德國海德堡歐洲分子生物學實驗室（EMBL）的研究人員發表的一項研究顯示，這些腸道菌群能夠觸發我們最重要器官之一——大腦——的顯著分子變化。

這項研究發表於《自然結構與分子生物學》期刊，首次證實腸道菌群能夠影響大腦中蛋白質的糖基化過程。糖基化是一種碳水化合物修飾蛋白質的過程。這項突破得益於一種名為DQGlyco的新方法，該方法讓研究人員能夠以更大的規模和更高的精確度分析糖基化。

蛋白質是細胞的主要工作馬和基本構成單元，而糖類或碳水化合物則是身體的主要能量來源。然而，細胞也會利用糖類來化學修飾蛋白質，從而改變其功能，這就是糖基化。研究的第一作者Clément Potel解釋道，糖基化可以影響細胞之間的附著（黏附）、移動（運動性），甚至它們之間的溝通（訊號傳遞），並且與多種疾病的發病機制有關，包括癌症和神經系統疾病。

然而，糖基化研究一直以來都極為困難。細胞中只有一小部分蛋白質會被糖基化，而要將足夠的糖基化蛋白質濃縮到樣本中進行研究（稱為「富集」），通常既費力又昂貴且耗時。EMBL海德堡的團隊領導人Mikhail Savitski表示，到目前為止，還無法以系統化的規模、定量方式和高重複性進行這類研究，而這些正是他們透過新方法克服的挑戰。

DQGlyco使用易取得且低成本的實驗室材料，如功能化矽膠珠，來選擇性地富集生物樣本中的糖基化蛋白質，從而精確識別和測量它們。研究人員將這種方法應用於小鼠的腦組織樣本，識別出超過15萬種糖基化蛋白質形式（「蛋白質變體」），比以往的研究增加了25倍以上。

這種新方法的定量特性意味著研究人員可以比較和測量來自不同組織、細胞系、物種等樣本之間的差異。這也讓他們能夠研究「微異質性」的模式——即同一蛋白質部分可以被許多（有時是數百種）不同的糖基團修飾的現象。微異質性最常見的例子是人類的血型，紅血球中蛋白質上的不同糖基團決定了血型（A、B、O和AB），這在決定個體之間輸血的成功與否中扮演了重要角色。

新方法讓團隊能夠識別數百個蛋白質位點上的微異質性。研究的另一位第一作者Mira Burtscher表示，她認為微異質性的廣泛存在是人們一直以來假設的，但從未被明確證實，因為你需要有足夠的糖基化蛋白質覆蓋率才能做出這樣的陳述。

鑑於這種方法的精確性和強大功能，研究人員決定用它來解決一個懸而未決的生物學問題。他們與EMBL的Michael Zimmermann團隊合作，測試腸道微生物群是否對他們在大腦中觀察到的糖基化標記有任何影響。Zimmermann和Savitski都是EMBL「微生物生態系統橫向主題」的成員，該主題由2022-26年EMBL計劃「從分子到生態系統」引入。

Potel表示，已知腸道微生物群可以影響神經功能，但其分子細節在很大程度上仍是未知的。糖基化涉及許多過程，如神經傳遞和軸突引導，因此他們想測試這是否是腸道細菌影響大腦分子途徑的一種機制。

有趣的是，研究團隊發現，與「無菌小鼠」（即在無菌環境中生長、體內外完全沒有任何微生物的小鼠）相比，被不同腸道細菌定殖的小鼠在大腦中表現出不同的糖基化模式。這些變化的模式在已知對神經功能（如認知處理和軸突生長）重要的蛋白質中尤為明顯。

這項研究的資料集已透過一個新的專用應用程式公開，供其他研究人員使用。此外，團隊也好奇這些資料是否可以用來預測糖基化位點，尤其是在不同物種中。為此，他們使用了機器學習方法，如AlphaFold——這是一種基於人工智慧的蛋白質結構預測工具，並獲得了2024年諾貝爾化學獎的認可。

研究的第一作者之一、EMBL的Martin Garrido表示，透過在鼠類資料上訓練模型，他們可以開始預測人類糖基化位點的變異性。這對於研究其他生物的人來說可能非常有用，幫助他們識別感興趣蛋白質中的糖基化位點。

研究人員還致力於應用這種新方法來回答更多基礎生物學問題，並理解糖基化在細胞中扮演的功能性角色。

參考文獻：Uncovering protein glycosylation dynamics and heterogeneity using deep quantitative glycoprofiling (DQGlyco) by Clément M. Potel, Mira Lea Burtscher, Martin Garrido-Rodriguez, Amber Brauer-Nikonow, Isabelle Becher, Cecile Le Sueur, Athanasios Typas, Michael Zimmermann and Mikhail M. Savitski, 10 February 2025, Nature Structural & Molecular Biology. DOI: 10.1038/s41594-025-01485-w