重大發現！致命型心衰竭的新治療靶點

研究人員發現，一種心臟特有的酵素ALPK2，可能透過活化心肌纖維中的TPM1，對抗射血分數保留的心衰竭（HFpEF）。

名古屋大學醫學院心臟科的研究人員吉田達也、武藤幹人以及室原豊昭，鑑定出一種在 heart 臟中特異表達的酵素——α-激酶2（ALPK2）。他們的研究顯示，ALPK2在防止心肌僵硬方面扮演著關鍵角色，其機制是透過活化心肌纖維中的TPM1基因。此項發現，讓ALPK2有望成為治療心衰竭，尤其是射血分數保留的心衰竭（HFpEF）的新治療靶點。

心衰竭是一個日益嚴重的全球健康問題，而HFpEF因其有限的治療選擇和高死亡率，成為了一個尤其棘手的病症。HFpEF發生時，心臟在充盈期難以正常放鬆，導致血液供應不足，無法滿足身體需求。鑑於迫切需要有效的治療方法，ALPK2的發現可能是解決這個威脅生命病症的重大突破。

蛋白質磷酸化過程在調節身體各種功能中至關重要，包括心臟的泵血功能。這個過程由稱為蛋白激酶的酵素控制，它們會將磷酸基團新增到目標蛋白質的特定胺基酸上。這種修飾會改變蛋白質的結構，進而影響其活性以及與其他分子的相互作用。酵素活性的異常在心臟僵硬的過程中起著關鍵作用。

研究團隊調查了518種蛋白激酶的基因表達，發現ALPK2是一種值得關注的心臟特異性激酶。為了了解其作用，他們將缺乏產生該酵素基因的小鼠，與該基因表達水平極高、因而有大量ALPK2的小鼠進行了對比。

基因表達水平低的小鼠，在與老化相關的心臟放鬆和血液充盈能力方面，表現出更嚴重的衰退。另一方面，過量表達ALPK2的小鼠，心肌收縮的主要調節因子——原肌球蛋白1（TPM1）的胺基酸磷酸化水平有所增加。由於HFpEF患者的TPM1水平降低，TPM1磷酸化水平的增加可能對該疾病具有保護作用。

吉田總結道，過量表達ALPK2抑制了舒張功能障礙的發展。此外，它還改善了肺重量，而肺重量常被用作心衰竭的指標。由於HFpEF的藥物治療選擇有限，目前只有SGLT2抑制劑和ARNI兩種藥物。ALPK2/TPM1調控軸可能為HFpEF提供一個獨特的治療靶點，未來有望據此開發出以ALPK2為目標的新治療方案。

參考文獻：「ALPK2 prevents cardiac diastolic dysfunction in heart failure with preserved ejection fraction」，作者Tatsuya Yoshida、Satoya Yoshida、Kohei Inukai、Katsuhiro Kato、Yoshimitsu Yura、Tomoki Hattori、Kentaro Taki、Atsushi Enomoto、Koji Ohashi、Takahiro Okumura、Noriyuki Ouchi、Haruya Kawase、Nina Wettschureck、Stefan Offermanns、Toyoaki Murohara和Mikito Takefuji，發表於2024年11月18日的《The FASEB Journal》，DOI：10.1096/fj.202402103R