顛覆生物常理：中國科學家培育出雙父系小鼠

研究人員透過修改印記基因，成功培育出首隻雙父系小鼠，此舉雖推進了生殖科學的發展，但也面臨如不育和低存活率等挑戰。

一組幹細胞科學家運用胚胎幹細胞技術，成功培育出一隻具有兩個雄性親代的雙父系小鼠。這隻小鼠存活至成年，在生殖科學領域標誌著一項重大突破。他們的研究成果於2025年1月28日發表在《細胞幹細胞》期刊上，詳細闡述瞭如何透過精準修改生殖相關的關鍵基因，克服哺乳動物單性生殖長期存在的障礙。

此前科學家也曾嘗試培育雙父系小鼠，但胚胎僅發育到一定階段便停止生長。此次，由北京中國科學院的李偉（Wei Li）作為通訊作者率領的研究團隊，將重點放在靶向印記基因上，這些基因以多種方式調控基因表達。李偉表示，這項研究將有助於解決幹細胞和再生醫學研究中的一些限制。

同樣來自中國科學院的共同通訊作者周琦指出，印記基因的獨特特性使科學家們相信，它們是哺乳動物單性生殖的根本障礙。即便人工構建雙母系或雙父系胚胎，由於這些基因的緣故，胚胎也無法正常發育，且會在發育的某個階段停滯。

早期培育雙父系小鼠的嘗試，是利用卵巢類器官從雄性多能幹細胞中誘匯出卵母細胞，再用另一隻雄性的精子使其受精。然而，當同源染色體（在減數分裂中產生卵母細胞和精子的染色體）來自同一性別時，就會出現印記異常，導致嚴重的發育缺陷。

在這項研究中，研究人員運用多種不同技術，包括移碼突變、基因缺失和調控區域編輯等，分別對20個關鍵印記基因進行了修改。他們發現，這些修改不僅使培育出有時能存活至成年的雙父系動物成為可能，還產生了具有更穩定多能性的幹細胞。

廣州中山大學的羅官正（Guan-Zheng Luo）作為共同通訊作者表示，這些研究結果有力證明瞭印記異常是哺乳動物單性生殖的主要障礙。這種方法能顯著改善胚胎幹細胞和克隆動物的發育結果，為再生醫學的發展鋪就了一條充滿希望的道路。

研究人員也指出了他們研究仍需解決的一些限制。一方面，只有11.8% 的存活胚胎能夠發育至出生，且由於發育缺陷，並非所有出生的幼鼠都能存活至成年。大多數存活至成年的小鼠生長發生改變，壽命也有所縮短。此外，存活至成年的小鼠是不育的，儘管它們在克隆效率上有所提高。

中國科學院的李志坤（Zhi-Kun Li）作為共同通訊作者稱，進一步修改印記基因有可能培育出能產生可育配子的健康雙父系小鼠，並為印記相關疾病帶來新的治療策略。

該研究團隊將繼續研究修改印記基因如何培育出具有更高發育潛能的胚胎。他們還計劃將在小鼠身上開發的實驗方法應用於更大的動物，包括猴子。然而，他們指出，這需要大量的時間和精力，因為猴子的印記基因組合與小鼠有顯著差異。這項技術最終是否會用於解決人類疾病尚不明確。國際幹細胞研究學會的幹細胞研究倫理準則不允許出於生殖目的進行可遺傳的基因組編輯，也不允許使用人類幹細胞衍生的配子進行生殖，因為目前認為這些做法不安全。

參考文獻：《透過直接修改哺乳動物的印記基因培育出成年雙父系後代》，作者李志坤、王立斌、王樂雲、孫雪涵、任澤慧、馬思南、趙玉龍、劉超、馮貴海、劉濤、潘天時、單慶同、徐凱、羅官正、周琦和李偉，2025年1月28日，《細胞幹細胞》。DOI：10.1016/j.stem.2025.01.005

資金來源：中國科學院戰略性先導科技專項、國家自然科學基金、國家重點研發計劃